《NCCN宫颈癌临床实践指南》系统解读

1、NCCN宫颈癌临床实践指南系统解读内容提要1 背景2 2011年NCCN宫颈癌临床实践指南主要更新 3 2011年版NCCN宫颈癌临床实践指南主要内容1 背景2011年1月，美国NCCN公布了2011 年宫颈癌临床实践指南。该指南以2009年国际妇产科联盟（FIGO）年妇科肿瘤新分期标准为基础，对2010 版NCCN 宫颈癌临床实践指南进行了修订。 2 2011年版指南主要更新 1 调整了原有的分期方法，以FIGO 2009年妇科肿瘤新分期标准为基础，将A期细分为A1 期（肿瘤直径4 cm）和A2期（肿瘤直径4 cm）。2 在指南中新增了“放疗原则”一节，详细论述了宫颈癌放射治疗原则。3 新版

2、指南中对于淋巴血管腔隙受累、而又有生育要求的A1 期患者，放宽了保留子宫的适应证。4 对于A2 期患者，指南推荐的放疗方案由“近距离放疗+盆腔放疗”更新为：“近距离放疗盆腔放疗，即将常规盆腔放疗改为选择性。5 新版指南缩小了宫颈广泛切除术的适应证，仅当肿瘤直径2cm的B1 期患者才接受宫颈广泛切除+盆腔淋巴结切除腹主动脉旁淋巴结取样。6 在意外发现的宫颈癌中，2010 年指南推荐“对于B2期及以上的患者可选择性进行麻醉下膀胱镜/直肠镜检查“，2011 年指南则将这条建议删去。7 随访一节中新增项目指出，需要就复发症状对患者进行宣教；此外还指出，PET-CT对于发现孤立性复发灶或持续性病灶有帮助

3、，有时可为患者提供挽救性治愈机会。8 2010 年指南指出，对于非中心性复发可进行“盆腔廓清术或肿瘤切除，并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗“。2011 年版删去”盆腔廓清术“，提示此类患者不易接受或没有必要接受盆腔廓清术。9 对于发生远处复发且病灶可切除者，2010年指南推荐治疗方法包括“放疗+同步化疗”，2011 年指南修改为“放疗同步化疗”，化疗由常规变为选择性。10 新版指南中，治疗复发或转移性宫颈癌的一线联合方案“顺铂/紫杉醇”的证据等级由1 级更新为2A 级；二线方案中删除表柔比星和多柔比星脂质体级。小结 综上所述，2011 年NCCN 指南主要进行的修改包括：采用了FIGO

4、 2009 年分期标准。 扩大了A1期合并淋巴血管腔隙浸润患者保守治疗的指征，这些患者也可仅接受宫颈切除术。 再次修订了宫颈广泛切除术的指征，采用2008年指南推荐的适应证，只有肿瘤直径2 cm的B1 期患者才适合接受宫颈广泛切除术。 3 2011年版NCCN宫颈癌临床实践指南主要内容3.1 分期3.2 治疗3.3 宫颈癌的放疗原则3.4 宫颈癌的化疗 3.5 HPV 疫苗3.6 妊娠合并宫颈癌3.1 分期采用FIGO 2009年更新后的临床分期标准 FIGO分期肿瘤范围Tx原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤的证据Tis原位癌宫颈肿瘤仅限于子宫(无论有无扩散至宫体)A镜下诊断的浸润性宫颈癌浸润深

5、度5.0 mm,水平浸润不超过7.0 mm。脉管浸润、淋巴结状态不影响分期。A1浸润深度3 mm，宽度3 mm且5 mm，宽度7 mm。B肿瘤肉眼可见，或镜下诊断时肿瘤范围超过A2。B1肿瘤直径4.0 cmB2肿瘤直径4.0 cm肿瘤超过宫颈，仍未侵犯骨盆壁或阴道下1/3A未发现肿瘤侵犯宫旁组织A1肿瘤直径4.0 cmA2肿瘤直径4.0 cmB发现肿瘤侵犯宫旁组织肿瘤达到骨盆壁或（和）阴道下1/3，或引起肾积水或肾脏无功能A肿瘤侵犯阴道下1/3，但未侵犯骨盆壁B肿瘤侵犯骨盆壁，或引起肾积水或肾脏无功能肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜，和/（或）超出真骨盆范围（出现泡状膀胱不是诊断期的依据。A肿瘤播散至临

6、近器官B肿瘤播散至远处器官3.2 治疗 3.2.1 A1期3.2.2 A2期3.2.3 B1和A1期3.2.4 B2和A2期3.2.5 B期、A期、B期、A期及B2和A2期 3.2.6 单纯子宫切除术时意外发现浸润性宫颈癌的处理 3.2.7 局部复发的治疗 3.2.8 远处转移 A1期A1期患者的初治治疗方法 无淋巴血管腔隙浸润者，筋膜外子宫切除术，有生育要求或无法手术者，可行宫颈锥切，切缘阴性者术后随访观察；有淋巴血管腔隙浸润者，次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术，有生育要求者行宫颈切除术。 A2期A2期患者的初治治疗方法共3 种: 广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除主动脉旁淋巴结取样。近距离放疗盆

7、腔放疗，A 点剂量为75-80 Gy。有生育要求者，采用宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除主动脉旁淋巴结取样。B1和A1期B1期和A1患者的初治治疗方法 共3 种: 广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除主动脉旁淋巴结取样（1级证据）。盆腔放疗+近距离放疗，A 点剂量为80-85 Gy。有生育要求的B1期患者，如果肿瘤直径2 cm 可行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除依主动脉旁淋巴结取样。45 岁以下且未绝经的早期鳞癌患者可保留卵巢。 B2和A2期（一）B2和A2期患者的初治治疗方法 共3 种:盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗（顺铂单药或顺铂加氟尿嘧啶）+近距离放疗，A 点总剂量85 Gy（1 级证据）。广泛子宫

8、切除+盆腔淋巴结切除主动脉旁淋巴结取样（2B1级证据）。盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗+近距离放疗，A 点总剂量75-80 Gy，放疗结束后行辅助性子宫切除术（3级证据）。 （二）以上病例若选择了手术治疗，应根据术后病理检查结果决定是否需要补充治疗。（1）当淋巴结阴性但合并高危因素（原发肿瘤体积较大、有宫颈深层间质浸润和/或淋巴血管腔隙侵犯），可补充盆腔放疗（1 级证据）以顺铂为基础的同期化疗（2B 级证据）；（2）淋巴结阴性且无高危因素者可选择观察。（3）若盆腔淋巴结阳性、和（或）切缘阳性、和（或）宫旁淋巴结阳性，术后需要行盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）阴道近距离放疗（阴道切缘阳性

9、者）。（4）主动脉旁淋巴结取样阳性者，经胸部CT或PET检查未见其他远处转移，可采用主动脉旁淋巴结放疗+包含顺铂的同期化疗+盆腔放疗阴道近距离放疗；（5）如有远处转移，可先在可疑处活检，活检阴性者采用主动脉旁淋巴结放疗+包含顺铂的同期化疗+盆腔放疗阴道近距离放疗，活检阳性者则采用全身治疗个体化的放疗。 B期、A期、B期、A期及B2和A2期B期、A期、B期、A期及B2和A2期患者的治疗 可选择先进行影像学评估或先进行手术分期。（一）影像学评估（CT/MRI/PET）（1）未发现淋巴结转移，可行盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）+阴道近距离放疗。（2）发现肿大淋巴结，有3 种情况：盆腔LN

10、（+）、主动脉旁LN（-）：盆腔放疗+阴道近距离放疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）主动脉旁淋巴结放疗；或行腹膜外淋巴结切除术，术后病理为主动脉旁淋巴结阴性者，行盆腔放疗+阴道近距离放疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）；术后病理为主动脉旁淋巴结阳性者，可行延伸野放疗+阴道近距离放疗+包含顺铂的同期化疗。盆腔LN和主动脉旁LN均（+）：选择性腹膜外淋巴结切除，术后延伸野放疗+阴道近距离放疗+包含顺铂的同期化疗。影像学检查发现有远处转移、并有临床指征在可疑处活检证实淋巴结转移者，进行全身治疗个体化的放疗。（二）手术分期进行腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术(2B 级证据)。（1）LN（-）：行盆腔放

11、疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）+阴道近距离放疗。（2）盆腔LN（+）、主动脉旁LN（-）：行盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗（1 级证据）+阴道近距离放疗。（3）主动脉旁LN（+）：先进行影像学检查，未见其他远处转移者，行盆腔放疗+主动脉旁放疗+包含顺铂的同期化疗+阴道近距离放疗；发现有远处转移者，有指征时选择性在可疑处活检，活检阴性时，行盆腔放疗+主动脉旁放疗+包含顺铂的同期化疗+阴道近距离放疗，活检阳性者行全身治疗个体化的放疗。单纯子宫切除术时意外发现浸润性宫颈癌（1）A1 期：先复核病理切片，无淋巴血管腔隙浸润可随访。（2）A1期有淋巴血管腔隙浸润或A2期者，先进行全身评估，若切缘阴性

12、且影像学检查未发现病灶，可选择的治疗方法有2种：盆腔放疗+近距离放疗包含顺铂的同期化疗。宫旁广泛切除+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除依主动脉旁淋巴结取样，术后LN（-）者，可观察， LN（-）但有高危因素（原发肿瘤较大、发现宫颈间质深层浸润和/或淋巴血管腔隙侵犯时，则需要补充盆腔放疗阴道近距离放疗；术后盆腔LN（+）和（或）切缘受累和（或）宫旁阳性时，补充盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动脉旁放疗）+包含顺铂的同期化疗，如果阴道切缘阳性，则还需行个体化经阴道近距离放疗。（3）如果原简单子宫切除术后的切缘阳性或有大块病灶残留或影像学检查发现病灶时，处理方法有2 种：影像学检查未发现LN肿大

13、，可补充盆腔放疗（若主动脉旁LN+，还需行主动脉旁放疗）+包含顺铂的同期化疗）；如果阴道切缘阳性，则还需行个体化经阴道近距离放疗。影像学检查发现LN肿大，可考虑切除肿大的LN后行盆腔放疗（若主动脉旁LN+，还需行主动脉旁放疗）+包含顺铂的同期化疗，如果阴道切缘阳性，还需行个体化经阴道近距离放疗。局部复发的治疗 (一）既往无放疗史或复发灶位于既往放疗野外: （1）若估计病灶可切除，可切除病灶，再行肿瘤靶向放疗+以铂为基础的化疗近距离放疗；（2）治疗后再复发者，处理方式有3 种：化疗、支持治疗和参加临床试验。 （二）既往有放疗史或病灶位于既往放疗野内，需鉴别复发灶的性质。 （1）如果是中心性复发，

14、处理方法有2种： 行盆腔脏器去除术术中放疗。 仔细选择病灶2 cm的病例行广泛子宫切除术或近距离放疗；治疗后如果再发生复发，选择化疗、支持治疗和参加临床试验。 （2）如果为非中心性复发，处理方式有5 种： 切除肿瘤并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗。 肿瘤靶向放疗化疗。 化疗。 支持治疗。 临床试验。 远处转移（一）多部位或无法切除病灶，处理方式有2 种：化疗和支持治疗；（二）如果病灶可切除，处理方式有3种：考虑行病灶切除术中放疗。放疗同期化疗。化疗。 3.3 宫颈癌的放疗原则 3.3.1 EBRT3.3.2 近距离放疗 放疗剂量3.3.4 初治宫颈癌的治疗性放疗 3.3.5 子宫切除术

15、后的辅助放疗3.3.6 术中放疗 外照射放疗（EBRT ）CT 辅助进行放疗计划设计、治疗时使用适形挡板是进行EBRT的标准方案。判断肿瘤有无浸润周围软组织和宫旁组织时，MRI 的效果最佳。如果患者未接受手术，使用PET 有助于判断淋巴结的情况。如果患者有明显的病灶，EBRT 的体积要覆盖整个病灶+宫旁组织+宫骶韧带、骶前LN及其他可能发生转移的LN，此外，还要保证覆盖一定范围正常阴道组织（至少在病灶外3 cm）。如果手术未发现LN转移或影像学检查未发现肿大LN，放疗野体积需要包括髂外LN、髂内LN和闭孔底部。如果患者发生LN转移的风险较大（如肿瘤体积较大、可疑或发现真骨盆下段有异常LN），放

16、疗野还需要覆盖髂总LN区。如果发生髂总或腹主动脉旁LN转移，则需要进行延伸野放疗，放疗野需包括腹主动脉旁，上界达到肾血管水平,甚至需要进一步向头侧延伸放疗野，以包括受累LN。对于镜下微小LN转移灶，放疗剂量约为45 Gy（分割放疗时，常规剂量为每天1.8-2.0 Gy），如果存在大块局限性病灶，则需要追加高度适形放疗，剂量为10-15 Gy。多数接受EBRT 的宫颈癌患者，在放疗期间会接受同期含铂方案化疗（单药使用顺铂或顺铂+氟尿嘧啶）。 初始治疗选择放疗的患者，其方案中必须包括近距离照射（常可通过腔内施源器完成）。施源器由宫腔内管和阴道插植物保持器组成。根据患者及肿瘤的解剖特点来选择近距离放

17、疗时使用的阴道部件（包括卵圆体、环状体和阴道圆筒），这些阴道部件都与宫腔内管相连。如果患者还需要接受EBRT，多数情况下在放疗后期肿瘤体积明显缩小时进行近距离放疗，较容易使近距离放疗器械处于合适的位置。部分极早期患者（如A2 期），只需要近距离放疗即治愈。如果患者肿瘤形态较为特殊，无法进行近距离放疗，最好行间质插植放疗。但是，这种治疗方式最好在有相关治疗经验的医院进行，并由专家完成。部分已接受子宫切除术的患者（尤其是阴道黏膜切缘阳性的患者）可通过阴道圆筒完成EBRT 增强放疗。近距离放疗（一）近距离放疗时，最常用的剂量参数系统中明确规定了A 点，还依据解剖学特点通过指南规定了在子宫和阴道中“放

18、射性源放置和活性分布”的具体方法及要求。除A点外，也需要在规定的B 点、膀胱点和直肠点上计算放射剂量。目前，有研究者正在致力于通过“3-D 影像学技术”引导进行近距离放疗，使肿瘤充分接受到植入照射剂量，同时尽可能保护临近脏器（膀胱、直肠和肠管）。但是所有相关研究和经验以及效果比较都是以A 点剂量系统为基础的，目前的临床实践也主要使用这一系统。使用影像学技术引导进行近距离放疗时，需要注意保持肿瘤和A 点接受的放疗剂量比，不应使这一比值降低。NCCN 指南中推荐使用的A 点剂量系统以低剂量率分割放疗系统为基础，该系统已得到广泛应用。进行EBRT时，推荐的分割放疗方案为每天。进行近距离放疗时，通过低

19、剂量率（LDR）放疗给予A 点接受的剂量，假定剂量为40-70 cGy/h；如果使用高剂量率（HDR）技术进行近距离放疗，则需要通过线性二次方模型等将HDR 额定A 点剂量转换为A点的LDR 生物学等价剂量。目前联合使用EBRT 时，可用的近距离放疗方法有很多种。其中最常用的HDR 方法是使用5 个插植物，包括宫腔内管和阴道插植物保持器，每一个插植物在A 点释放的标准剂量为6Gy。使用这种方法进行HDR化疗时，A点在5 次分割放疗后接受到的总剂量为30 Gy，如果使用LDR技术完成近距离放疗时，剂量达到相当于40 Gy 也是可接受的。 放疗剂量如果宫颈癌患者未接受其他治疗，使用治疗性EBRT

20、时，总DT45 Gy（40-50 Gy）对于原发病灶和高危淋巴结而言是不够的。EBRT给予的放疗体积是由手术或影像学检查确定的LN状态决定的。联合使用近距离放疗时，原发灶接受的放疗会得到增强，额外增加的剂量为A 点30-40 Gy（通过LDR等剂量技术），这时A点接受的总DT可达到80Gy（宫颈病灶体积较小）或85 Gy（宫颈病灶体积巨大）。明显增大的未切除淋巴结需要使用高度适形EBRT 追加放疗，额外给予10-15 Gy。当放疗剂量较大，尤其使用EBRT 时，需注意正常组织接受的放疗剂量，要严格控制位于高剂量区内正常脏器接受的剂量，避免过量照射。 初治宫颈癌的治疗性放疗 术后病理学检查发现有高危因素，需要进行术后辅助放疗。放疗野至少要包括以下位置：阴道残端上3-4 cm、宫旁组织和临近淋巴结基底部（如髂外LN和髂内LN）。如果出现LN转移，放疗野的上界则需要外延（参阅上文）。推荐进行标准的分割放疗，DT45-50 Gy。如果有明显增大的LN，则需要通过高度适形EBRT（缩小放疗