组织学类型在晚期NSCLC诊治方式中角色演变

1、组织学类型在晚期NSCLC诊治方式中角色演变主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类的演变组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的问题主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类的演变组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的问题影响NSCLC生存的预后因子预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关PS性别年龄分期吸烟状态种族EGFR突变影响NSCLC生存的预测因子预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变组织学类型：已

2、日益受到重视主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类的演变组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的问题既往的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)2004年WHO肺癌新病理分类鳞癌小细胞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌伴有多形性/肉瘤样/肉瘤成分的癌类癌唾液腺型癌无法分类的癌陈岗等. 中国肿瘤 2004; 13(10): 613-615.2011年手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类肺腺癌浸润前病变浸润性腺癌微浸润腺癌（ 3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）浸润性腺癌变异型非典型腺瘤样增生原位腺癌（

3、 3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm ，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.小标本活检及细胞学分类变化情况2004年WHO分类 IASLC/ATS/ERS的最新分类腺癌 混合性 腺泡样 乳头状 实性 清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型

4、（包括未包括在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）腺癌伴胶样型印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在2004年WHO的分类中无对应绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):2

5、44-285.不同组织学类型的NSCLC所占比例对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.肺癌的增长主要来自于腺癌Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.年肺癌患者数腺癌鳞癌小细胞癌大细胞癌未分化癌N=2714来自中国台湾地区的统计学数字主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类的演变组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变在以病理组织学为依据的治疗时代，

6、仍需解决的问题 ECOG 1594研究显示三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响，健择的TTP最长WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多

7、西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.682007年前组织学类型的预测和预后功能Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81组织学类型的预测和预后功能还不能确定研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织

8、学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验ESMO 2010-Ellis PM, 392p组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响组织学类型对治疗策略的影响基于两个方面：疗效：几项大型III期临床研究证明力比泰的疗效（总生存期）与组织学类型相关安全性：贝伐单抗和索拉

9、非尼治疗的安全性与组织学类型相关JMEI研究：力比泰对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.亚组分析提示力比泰对非鳞癌患者疗效更好对非鳞癌患者，力比泰组较多西紫杉醇组显著延长生存期1.3个月NSCLC组织学分组Pem vs. DocPemDoc非鳞癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95% CI) P值0.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 20

10、07 Peterson P et al., Abstract # P2-328JMEN研究：力比泰/BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 前瞻性亚组分析，进一步确认了力比泰对非鳞癌患者的治疗优势对非鳞癌患者，力比泰组较对照组显著延长生存期超过5个月，降低死亡风险达30%时间 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%

11、CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰安慰剂力比泰治疗非鳞癌晚期NSCLC的优势得到最终确认几项大型的临床研究证明：NSCLC组织学类型与力比泰疗效之间存在显著的交互作用力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.2010年ASCO：nab-紫杉醇/卡铂用于晚期NSCLC的研究41%24%缓解比例Nab-P/CP/C26%25%独立放射学评价n=228n=

12、221n=292n=310P0.001P=0.808鳞癌非鳞癌Abstract # LBA 7511,ASCO20102011年的最新数据未能证明nab-紫杉醇对于鳞癌患者的优势nab-紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂相比，无论对鳞癌还是非鳞癌，OS均无差异Socinski MA, et al. 2011 General Poster Session# 7551.2011年的最新数据未能证明nab-紫杉醇对于鳞癌患者的优势nab-紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂相比，无论对鳞癌还是非鳞癌，PFS均无差异Socinski MA, et al. 2011 ASCO General Poster Session

13、 # 7551.组织学类型与治疗的安全性化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91组织学类型与治疗的安全性索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞

14、癌患者的相关死亡增加(HR 1.85)鳞癌非鳞癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842治疗晚期NSCLC的主要药物及其与组织学类型的交互作用药物已批准用于NSCLC或处于研发阶段与组织类型相关的主要安全性/疗效数据NSCLC组织类型对临床推荐的意义贝伐珠单抗 (B)B+卡铂(C)/紫杉醇(P)被FDA批准用于局部晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗安全性：鳞癌的严重肺出血风险(4/13例患者)高于腺癌(2/54患者)B+C/P治疗限于之前无大咳血史的非鳞癌患者力比泰(Pem)力比泰被FDA和EMEA批准用于非鳞癌晚期NSC

15、LC化疗后疾病无进展患者的维持治疗、以及单药二线治疗 疗效：组织类型与疗效显著相关(非鳞癌NSCLC患者的临床结局更好)，有一项临床试验除外根据III期试验数据的组织学亚型分析Pem仅限用于非鳞癌患者厄洛替尼 (E)E单药被FDA和EMEA批准用于晚期NSCLC的二线和三线治疗疗效：对腺癌的抗肿瘤疗效更大，但未发现有生存获益增加无组织特异性临床推荐吉非替尼 (G)G被EMEA批准(2009年4月)用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC (PFS优势主要见于亚裔患者)疗效：对腺癌的抗肿瘤疗效较其他组织类型更大无组织特异性临床推荐索拉非尼 (S) 包含所有NSCLC组织类型患者的III期ESCAPE

16、试验(C/P+S：一线治疗)于2008年2月终止安全性：鳞癌患者的死亡风险增加由于总体人群的主要研究终点未达到，而且鳞癌患者的死亡风险增加，DSMC建议终止ESCAPE试验FDA：美国食品药品管理局；EMEA：欧洲药监局； ESCAPE：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估；DSMC：数据安全和监察委员会Langer CJ, et al. J Clin Oncol Chinese Edition 2011; 5(3): 22-31.目前NSCLC治疗是以组织学类型为依据的时代2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20112

17、010推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌强推荐、中级质量证据小组织活检及细胞学检查中的腺癌 区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如力比泰或含贝伐单抗的化疗方案）对NSCLC进行进一步分类 促使当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查Travis

18、 WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.肺腺癌国际多学科分类的临床推荐临床推荐1：对于晚期肺腺癌患者，推荐检测EGFR突变强推荐、中级质量证据腺癌可作为晚期患者接受力比泰治疗疗效的重要预测因子 把腺癌从其他非小细胞肺癌和鳞癌中进行区分的另一重要原因在于，鳞癌患者接受贝伐珠单抗治疗可能出现致命的咯血 在晚期肺腺癌患者一线治疗中，EGFR突变可作为接受EGFR-TKI治疗后PFS和缓解率的预测因子 分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手段 肺腺癌的分类 影响IPASS、OPTIMAL等Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类