脊髓灰质炎常规免疫在证实后的任务(共9页)

1、PAGE PAGE 13资讯(z xn)摘要证实(zhngsh)后脊髓灰质炎常规免疫策略摘要(zhiyo) 证实后，预防脊髓灰质炎的常规疫苗免疫策略仍然占有重要的地位，但需要做出两个重要决定：第一，继续或停止口服脊灰减毒活疫苗（OPV），第二，如果停止使用OPV，那么是否需要接种脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）。疫苗接种可能出现以下四种方案：停止所有脊髓灰质炎疫苗；继续当前的疫苗免疫策略（OPV,IPV或者序贯使用）；停止OPV，但是普遍使用IPV；或者停止使用OPV，但是有选择性的在某些地区使用IPV。所有这些可能的方案都要求有监督下的持续财政支持和政策回应，包括脊髓灰质炎疫苗的储备。继续接种疫

2、苗将减少可能应用于控制其他卫生健康问题的资金。该报告指出了每种方案的关键点，强调每种方案的优势和劣势，并且概述了制定决策所面临的重要挑战。关键词 脊髓灰质炎疫苗 口服/用法和用量；脊髓灰质炎疫苗，灭活/用法和用量；脊髓灰质炎病毒/致病性；证实；免疫规划/组织和管理；预测；制定政策（来源：MeSH，美国国立医学图书馆）前言1988年，世界卫生大会决定在全球范围内消灭脊髓灰质炎（以下简称脊灰），此后，消灭脊灰的活动在降低脊灰的发病率和减少脊灰病毒的传播范围方面都取得了重大进展。脊灰流行国家以从1988年的125个减少到2002年的7个1。其中，包含134个国家和地区、人口超过30亿的WHO的3个区

3、已被国际组织证实为无脊灰地区2-4，这些进步的取得归功于全世界共同实施的消灭脊灰策略5-6。一旦引起某种疾病的致病因子被消灭，对该疾病做出消灭规划的承诺中将终止干预措施7，8，同时将资金储备用于其它优先考虑的干预活动。因为OPV含有可获得脊灰野病毒特性的活脊灰病毒的减毒组分，可引发脊灰疫苗相关病例（VAPP），或引起脊灰疫苗衍生病毒循环（cVDPV）的暴发流行，因此，对于是否停止使用脊灰疫苗一直存有争议。另外，极少数的长期VDPV携带者可引起脊灰病毒在人群中的再次传播流行。为了在消灭脊灰证实后迅速控制潜在的突发事件和脊灰病毒的传播，需要建立和保持疫苗储备和反应能力。证实后时期的策略是维持无脊灰

4、状态，如果有把握，可停止使用脊灰疫苗，同时将资金应用于其它需要优先考虑的健康干预活动 9, 10。本报告指出决策制定的一些关键点，提出合理的疫苗接种方案，强调每种方案的优点和缺点。背景消灭的定义是不断发展变化的。然而最新的定义是这样认为的：“在缜密的努力下，某种疾病的病原体在特定的地理区域的自然界完全消失，当疾病输入的危险性不再存在时，这时控制该疾病的措施即可停止。”7, 8。确切地说，来源于OPV的脊灰病毒分离株称为脊灰疫苗衍生病毒（VDPVs）。如果分离到的病毒株有超过1的序列不同于Sabin疫苗株病毒，不管有没有循环均表明病毒已经过了长期的复制。这种分离物可细分为：一，从患有先天性免疫缺

5、陷综合征的病人排泄物分离到的VDPVs，这些病人由于暴露在OPV下，易于慢性感染（这种病例非常罕见）；二，在人群免疫性低下地区出现cVDPV的发生和传播；三，从健康儿童或外环境样本中发现的VDPVs。1962年，大不列颠的一项研究发现有2名B细胞缺乏的病例，其排泄物中含有VDPVs的时间(shjin)竟分别长达32个月和21个月11。世界卫生组织后来决定对这类病人进行登记，目前已登记病例19名，有证据表明脊灰病毒在这些病人体内的复制时间至少(zhsho)有6个月（其中一些长达10年或10年以上）12-14（世界卫生组织2003年未公布(gngb)的数据）。最近的研究表明，Sabin疫苗株衍生病

6、毒可以获得脊灰野病毒的传播特性，可引起局部病例和疾病的流行。在2000-2002年，海地15、马达加斯加16和菲律宾17共报告了3起cVDPVs的爆发。对埃及进行的回顾性调查表明，在1988-1993年间，型cVDPVs在埃及重新建立了地方性循环18。出现这类病毒的危险因素是人们对它极度缺乏认识。而且，较低的型特异性免疫使cVDPVs的传播更加容易。两起相关事件（世界贸易中心恐怖活动和炭疽生物恐怖袭击）改变了人们把大量未免疫的易感人群作为生物恐怖活动的潜在危险人群的认识。现在，因为人群对脊灰病毒具有高免疫力，脊灰病毒不可能被当作一种主要的生物恐怖武器19，20。但是，如果停止免疫，同时易感人群

7、积累，这一切将很有可能会改变。1988年，只有少数一些国家使用脊灰灭活疫苗（IPV），他们中有些只使用IPV（芬兰，法国，冰岛，荷兰和瑞典），或者与OPV序贯使用（丹麦）。在2003年，有22个国家和地区使用IPV（主要作为联合疫苗的一种成分），此外有9个国家和地区为了在减少VAPP的同时确保维持对脊灰病毒的免疫力，采用IPV/OPV的免疫程序(图1) 6。证实后时期的准备工作开始于1998年，当时专家组讨论停止使用疫苗免疫的科学依据21。此后，多个会议和报告中均提到了与证实后时期有关的不同观点22，23。以下是全球咨询委员会对停止使用疫苗标准的说明：一是全球没有脊灰野病毒的传播；二是封存实验

8、室的脊灰病毒，三是有证据证明停止使用OPV后，VDPVs不会长期传播；四是建立全球OPV疫苗储备和生产能力，以在证实后时期需要时应用。2002年4月，在法国安讷西市的一个工厂，一些高资质的股东、特别是从发展中国家来的股东集合在一起讨论证实后时期脊灰免疫策略的进展。他们推断：“消灭脊灰活动作为证实后时期免疫策略的一部分必须受到保护。他们现在和将来都会生育孩子。这些孩子必须远离由于对疾病，干预或机会成本策略的制定所带来的潜在伤害。”“任何停止脊灰疫苗免疫的决定必须由世界卫生联合会签署。”24证实后时期疫苗免疫策略简单的说，证实后疫苗常规免疫策略需要对两种结果作出决定：是否继续使用OPV以及如果停止

9、使用OPV，是否需要使用IPV。结论是疫苗常规免疫策略存在四种可能的方案（图2）：第一，停止使用所有脊灰疫苗；第二，继续使用当前的疫苗免疫策略（OPV，IPV或者两者按顺序程序使用）；第三，停止使用OPV，但是普遍使用IPV；第四，停止使用OPV，部分国家选择继续使用IPV。图2 证实后时期疫苗(ymio)免疫决策树当前疫苗免疫策略停止使用OPV继续当前的免疫策略方案2普遍用IPV取代OPV方案3部分国家用IPV取代OPV方案4方案1停止所有疫苗免疫对于每种方案，我们将考察其是否有利于消灭所有的脊灰病毒，同时分析(fnx)每种方案的主要优势和劣势。方案(fng n)I：停止使用所有脊灰疫苗这种

10、方案同消灭是相一致的，但仍存在不确定的因素，包括在从使用疫苗到不使用疫苗后35年的过渡期内，发生脊灰疫苗株病毒的循环。方案I的两个优势主要是：它符合对于消灭的传统解释（一旦消灭致病因子，停止一切干预手段）7，8，同时最大限度地节省费用，换句话说，比其他方案可能会节省更多资金，这些资金可以用于其它将被人类认识到的优先考虑的卫生方面，由此对于消灭的承诺将会实现。方案I的主要劣势是：第一，这可能导致产生两种策略，也就是说，一些发达国家认为有生物恐怖的威胁，将会不顾全球免疫策略而继续使用OPV，而其他国家将停止脊灰疫苗免疫；第二，随着时间的推移，会引起对脊灰病毒易感人群的增加，如果脊灰病毒被有意或无意

11、地泄露出来，将引起脊灰的大爆发；第三，使用脊灰减毒活疫苗控制脊灰的爆发，可能导致脊灰的复燃和流行，这就要求必须重新建立常规免疫预防脊灰；第四，停止使用疫苗将需要地区和国家之间空前的协调和合作。方案II：继续当前的脊灰免疫策略，包括使用OPV因为一直使用OPV（脊灰减毒活疫苗），所以无论何时，无论何地，都可能为VDPVs获得神经毒力和脊灰野病毒的传播力提供合适的条件，这将引起脊灰的暴发，因此任何在切断脊灰野病毒传播后允许使用OPV的方案看起来都是同消灭脊灰相违背的。方案II的主要优势是：第一，在全球消灭脊灰野病毒证实后，可明确界定消灭的终(端)点；第二，人群对脊灰病毒的免疫力将保持在很高的水平（

12、特别是在发展中国家，虽然是不断下降的）；第三，密切接触OPV服苗者而产生的二代传播，将提高人群免疫力25；第四，因为需要维持OPV的生产能力，因此发展中国家需要适当的资金以继续接种OPV以及为应对暴发所建立的疫苗储备和反应能力；第五，除了监测和战略协作，不需要全球采取统一的免疫策略。方案(fng n)II的主要劣势是：第一，因为继续使用OPV会导致这些病毒获得脊灰野病毒的特性，这将引起脊灰的局部暴发或传播(chunb)流行，因此这同消灭脊灰的目标相违背；第二，将会持续发生VAPP（每百万出生儿童24例26）；第三，消灭脊灰后，cVDPV的暴发频率将会明显加快，同样，一些地区的常规疫苗免疫覆盖率

13、也将下降，强化免疫活动也将停止；第四，免疫抑制的患者仍将暴露于OPV下，并成为潜在的病毒(bngd)宿主，将来可能将病毒再次传入人群；第五，对于在消灭脊灰后仍需要进行疫苗接种的原因将很难说的通。方案III：停止使用OPV，普遍使用IPV因为方案III使人们远离一切脊灰活病毒（虽然实验室和生产商仍将保留脊灰病毒），因此，它同消灭的含义是一致的。方案III的优势：一，这将避免出现VAPP，cVDPV的潜在威胁以及免疫缺陷排泄 VDPVs的事件（过渡时期除外）；二，将维持人群高水平的免疫力；三，需要建立适量的疫苗储备（保持高水平的人群免疫力）；四，需要生产大量的IPV，这将降低疫苗的成本；五，依靠过

14、渡时期策略，可最大限度地提高人群免疫力（如果OPV停止使用前，使用IPV12年）。方案III的劣势：一，成本将比“不使用疫苗”或“继续使用当前免疫”的方案高很多；二，需要维持OPV的生产能力（应对由OPV到IPV转变过程中可能发生的cVDPV的暴发，或者政策被中止）；三，因为在热带发展中国家IPV执行6，10，14周的免疫程序所产生的抗体水平不甚理想，因此这些国家需要改变IPV常规免疫程序，以获得最佳的免疫效果；四，消灭脊灰后，继续使用花费昂贵的疫苗预防已经消灭的疾病的原因，很难说的通。方案IV：停止OPV，一些国家选择使用IPV方案IV同消灭相一致（参见方案III）。方案IV在这里被作为一个

15、独立的方案是因为方案IV同方案相比有自己独特的特点。方案IV的主要优势是：一，在发展中国家，停止使用所有的脊灰疫苗所节约下的资金能够用来资助其它卫生健康问题；二，许多国家认为他们处于生物恐怖的危险之下，因此认为应当继续使用脊灰疫苗来预防脊灰；三，生产IPV的国家可能继续进行脊灰常规免疫，这将减少任何因策略改变而给产地带来的不良后果。方案IV的主要劣势是：一，这可能导致产生两种疫苗免疫策略（发达国家或大的疫苗自我生产国家，将继续使用IPV，而大多数的发展中国家将停止使用所有脊灰疫苗）；二，使用脊灰减毒活疫苗来控制暴发可能导致脊灰病例的复燃和流行（因为许多国家对脊灰病毒易感的人群会积累），因此，必

16、须重新建立针对脊灰病毒的常规免疫；三，随着时间的推移，人群易感性不断增加，针对cVDPV暴发的监测和反应策略需要及时调整。脊灰免疫策略发展的障碍在热带发展中国家，几个重要的知识空白阻碍了在儿童时期使用脊灰疫苗进行常规免疫的策略的执行。有些知识空白与科学不确定性有关，但更多的是与操作性和程序的制订有关。因为继续使用OPV的危险在表1已经做了详细说明，这部分将集中介绍其它的方案。表1 证实后继续使用OPV或IPV的潜在风险疫苗结果目前形势以后风险OPVVAPP每年250500例取决于使用OPV人口的大小估计VAPP的风险在24例/百万出生人口cVDPV引起爆发每年1起暴发（平均每起10例）风险取决

17、于人群免疫状况和接触率高风险发生在免疫覆盖率低，卫生条件较差的和卫生设施不全和人口密度高的地区cVDPV建立长期的地域传播已报告1起（1988年1993年型cVDPV在埃及传播）风险可能取决于时间（Sabin VDPV cVDPV）未被识别的cVDPV地方性流行或传播或对cVDPV不适当的控制，可能导致全世界大范围的再次传播cVDPV的危险同从OPV到IPV的过渡有关，特别是停止使用所有脊髓灰质炎免疫（随着时间的推移，危险可能下降）慢性携带者到密切接触者的传播引起麻痹/暴发尚无相关报导WHO注册登记有19例免疫缺陷者排出VDPVs（除了阿根廷和伊朗，所有病例都来自发达国家）少数病例长期排泄脊髓

18、灰质炎野病毒（芬兰、埃及）传播的风险依赖于携带者的流行，接触者的免疫状况和环境条件（卫生）。OPV免疫策略失败导致接触者暴露/Sabin变异株病毒在人群中的再次传播没有发现，但是在停止使用OPV前，这种情况很难发现，也不易与OPV的继发传播相区分所有的IPV生产场地均在发达国家，然而不同于IPV，OPV大量在巴西、中国、埃及、印度、印度尼西亚、墨西哥生产和完成。当前的免疫策略没有注意Sabin病毒IPVIPV政策失败导致接触者暴露/在使用脊灰野病毒生产IPV的产地的人群中重新传播报导较少没有发现暴发当前所有IPV采用浓缩方法来达到生物安全要求当前免疫策略要求在工人中保持免疫力生产IPV的发达国

19、家期望继续使用疫苗来减小风险 这些科学不确定性之一是：停止使用OPV后，IPV免疫产生的粘膜免疫能否减少或消除VDPVs的循环目前(mqin)还不清楚。同方案控制暴发一样，脊灰减毒活病毒将面对一个在时间(shjin)上（停止OPV前和停止OPV后）或者在地域上（在使用OPV的人群和不使用OPV的人群之间）的“分界线”。在免疫覆盖率和接触率有巨大差异(chy)的热带发展中国家，使用IPV进行常规免疫能否预防跨地域传播，以及能否阻止VDPVs的传播目前也不清楚6，14。当前，对于热带的发展中国家，没有足够的信息能够确定最佳的IPV免疫程序（起始年龄，剂次，剂次间间隔）。上面已经回顾了IPV的资料2

20、729。表2总结了发展中国家和过渡国家可得到的首针疫苗免疫的数据30-38。表3提供了发达国家使用IPV联合疫苗的数据39-43。通常，发展中国家接种首次疫苗的年龄要小于发达国家，接种疫苗时，在胎传脊灰抗体水平较高时，将干扰IPV的免疫原性。表4提供了发达国家在使用IPV之后和发展中国家在使用OPV之后使用IPV的剂次的数据44-46。表2 在发展中国家或过度国家单一IPV或联合疫苗的免疫原性作者国家疫苗程序抗体阳性判定标准剂次在最后1剂完成1个月后血清阳转率（）型型型SchatzmayrEt al. (1986)巴西IPV2 月, 4 月2 月, 4 月, 6 月1:51:523991001

21、00100100100Simoes et al. (1985)印度DTP-IPV67 周, 间隔4 周67 周, 间隔8 周 812 周, 间隔4 周 812 周, 间隔8 周 1345 周, 间隔4 周 1345 周, 8间隔 周1:81:81:81:81:81:82222229595941001001007583889590100979610010090100Schwartz et al. (1989)以色列IPV0, 6 月1:82809871Kok et al. (1992)肯尼亚DTP-IPV23 月, 45 月23 月,45 月, 67 月1:81:8239410098100879

22、8Nirmal et al. (1998)印度IPV皮内68 周, 间隔8 周 68 周, 间隔4 周1:41:422909070809798WHO et al. (1996)阿曼DTP-IPV6 周, 10 周6 周, 10 周, 14 周1:81:823719083968195泰国DTP-IPV6 周, 10 周6 周, 10 周, 14 周1:81:823406748657994冈比亚DTP-IPV6 周, 10 周, 14 周1:83818298Gylca et al. (2001)摩尔多瓦DtaP-HBV-IPV/单独的 Hib6 周, 10 周, 14 周1:83999899Bor

23、cic et al. (1998)克罗地亚IPV3 月, 4.5 月, 6 月不详39710097Lagos et al. (1998)智利DTaP/单独的 IPVDTaP-IPVDTaP-IPV/单独的 HibDTaP-IPV/reconstituted with Hib2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月1:51:51:51:53333100100100100100100100100100100100100表3 发达国家(f d u ji)联合疫苗中IPV的免疫原性作者国家疫苗程序（月）阳性判定标准剂次最后一剂次1月后血清

24、阳转率（%）型型型Knutssonet al. (2000)瑞典DtaP-IPV/(reconstituted with Hib)DTaP-IPV/Hib sep3, 5, 123, 5, 121:41:433100100100100100100Gyhrs et al. (1999)丹麦DTaP-IPVDTe-IPV3, 5, 122, 4, 151:41:433100100100100100100Modlin et al. (1997)美国DTPf/IPV dualchamber syringe2, 4, 151:4399100100Mallet et al. (2000)法国DTaP-IP

25、V-HB-HibDTaP-IPV/Hib/HBV2, 4, 62, 4, 61:51:533100100100100100100Carlsson et al. (1998)瑞典DTaP-IPV/HibDTaP-IPV/HibDTaP-IPV/HibDTaP-IPV/Hib3, 5, 122, 4, 6, 132, 4, 63, 51:51:51:51:53432100100100991001010099100100100100表4 IPV作为(zuwi)IPV或OPV免疫后加强免疫的免疫原性作者国家疫苗时间Cut-off（）剂次最后一剂次1月后血清转化1型2型3型大于10岁、使用IPV免疫过的

26、儿童Begue et al. (1998)法国DTaPd-IPVDTf-IPV10岁10岁1:81:8111001001001001001006个月和9个月、采用3剂OPV免疫过的婴儿Moriniereet al. (1993) 象牙海岸IPVIPV6个月9个月1:81:811808110010076679个月、使用5剂次OPV免疫过的婴儿Sutter et al. (2000)阿曼DTPi-IPV9月1:8110010097在许多发展中国家，尤其在非洲和亚洲，白喉、破伤风类毒素、百日咳（DTP）三联疫苗的3剂次免疫(miny)覆盖率很低。因此，在这些国家，单用IPV将会大大降低人群对脊灰的免疫(miny)力。制订IPV适当的免疫程序可以诱导产生针对脊灰的体液免疫，但是可能无法达到在粘膜免疫方面的重要效果。讨论本报告阐述了证实后时期可能的常规免疫策略，描述了每种策略的主要优势和劣势，重点指出了阻碍免疫策略发展的主要的知识空白。由于在降低对脊灰病毒的免疫力和可能的结果（麻痹疾病）方面在科学上存在重要知识空白点，因此选择不同于当前的疫苗策略，寻求全球政治上的支持，并且尽快贯彻实施，具有相当大的挑战性。 最近一次WHO非正式会议认为，VDPVs对消灭脊灰是一个严峻考验，促