人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(最全版)

1、人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(最全版)肿瘤分子靶向治疗，是将肿瘤细胞表达而正常细胞较少表达或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，以最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞伤害较小的治疗模式。人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌患者重要的预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。作为第一个抗HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的临床应用显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，改变了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌靶向治疗的重要突破。近年来，包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和Kadcyla(T-DM1)等新的抗HER2治疗药物不断出现，进一步提高了HER2阳性乳腺癌患者的预后。为

2、了更好地推广规范的HER2标准检测，准确评估患者预后，发挥HER2靶向药物治疗的临床疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据2012年发表的HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识1，结合国内外研究结果，专家讨论后更新如下。一、HER2标准化检测和结果判定2,3正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。要求对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行HER2检测。对于复发转移的患者，只要有可能获取肿瘤组织，建议对复发灶或转移灶进行HER2检测。HER2靶向药物治疗适用于HER2阳性的乳腺癌患者。HER2的检测须经有资质认可

3、病理实验室标准免疫组织化学(IHC)检测或原位杂交(ISH)检测。特别强调组织标本的标准采样、及时在4%甲醛溶液中充分固定及其他标准检查操作程序。HER2阳性的定义：包括IHC(+)或ISH阳性；IHC(+),应进一步通过荧光原位杂交(FISH)或显色原位杂交法(CISH)、银增强原位杂交(SISH)等方法进行HER2基因扩增检测；IHC(+)或IHC(-)，则可判断为HER2阴性。HER2阳性判断也可以通过ISH检测，双探针ISH的判读标准如下:(1)当HER2/第17号染色体着丝粒(CEP17)比值2.0或平均HER2拷贝数/细胞6.0时为HER2阳性；HER2/CEP17比值2.0且平均

4、HER2拷贝数/细胞4.0时为HER2阴性;(3)HER2/CEP17比值2.0且平均HER2拷贝数/细胞6.0,但4.0时为HER2ISH结果不确定。(4)需要注意的是对于HER2/CED17比值2.0,但平均HER2拷贝数/细胞4.0的病例是否视为ISH阳性目前尚存争议，建议与患者进行必要的解释。对ISH结果不确定病例，应结合IHC结果，也可以选取不同的组织块重新检测。HER2状态未明确，应慎重决定是否使用抗HER2治疗。7复发转移性乳腺癌患者应尽量再检测HER2,以明确转移灶的HER2状态。特别是患者病情发展不符合HER2状态特点,更应重新检测HER24。二、HER2阳性复发转移乳腺癌治

5、疗基本原则：(1)医师应充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与多种化疗药物具有协同增效作用，联合化疗效果更好。(3)蒽环类化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线方案。曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好；曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨(HTX)，比曲妥珠单抗联合多西他赛疗效更好6。(4)紫杉类化疗药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗也可以联合长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等其他化

6、疗药物7,8,9。(5)在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者生存10。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线首选方案。但目前帕妥珠单抗尚未在国内批准上市，国内目前HER2阳性转移性乳腺癌一线首选仍是曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)为主的化疗，可在此基础上联合卡培他滨(HTX)。HER2阳性、雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗11,12。对于HER2靶向治疗联合化疗达到

7、疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少68周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，可考虑曲妥珠单抗维持治疗。如患者获得完全缓解，HER2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后数年，部分患者暂停抗HER2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER2药物治疗。(8)HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案。2.曲妥珠单抗治疗出现疾病进展后治疗策略：曲妥珠单抗治疗病情仍进展后

8、，推荐继续使用抗HER2靶向治疗，目前可以选择以下治疗策略。(1)拉帕替尼联合卡培他滨：与卡培他滨单药相比，拉帕替尼联合卡培他滨显著延长至疾病进展时间13，因此，拉帕替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗病情进展后的可选方案之一。(2)继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：临床前研究发现持续应用曲妥珠单抗可有效抑制肿瘤增殖，一旦停药，肿瘤会迅速生长14。临床研究显示曲妥珠单抗治疗进展后，继续抑制HER2通路能够持续给患者带来生存获益。GBG26皿期临床硏究结果显示，曲妥珠单抗治疗疾病进展的转移性HER2阳性乳腺癌，继续使用曲妥珠单抗联合卡培他滨客观缓解率(ORR)和至肿瘤进展时间(TTP)均优于单用

9、卡培他滨15。Hermine硏究分析了曲妥珠单抗一线治疗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗与停止使用相比，生存期显著延长16，进一步肯定了持续使用曲妥珠单抗治疗的价值和生存获益。因此，HER2阳性转移性乳腺癌曲妥珠单抗一线治疗出现疾病进展后，也可继续使用曲妥珠单抗，更改其他化疗药物。(3)拉帕替尼联合曲妥珠单抗：拉帕替尼联合曲妥珠单抗与单用拉帕替尼相比，显著延长无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)。对不能耐受化疗的患者，可以考虑双靶向非细胞毒药物的方案17，但目前缺乏曲妥珠单抗联合拉帕替尼优于曲妥珠单抗联合化疗的证据。（4）T-DM1单药治疗：T-DM1单药治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳

10、性转移性乳腺癌，疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨方案18。因此,T-DM1单药治疗是国际上目前曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。三、HER2阳性乳腺癌辅助治疗1基本原则：曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗明显提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会，显著降低复发和死亡风险19,20。国际、国内乳腺癌治疗指南均推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌辅助的标准治疗。而拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，不推荐拉帕替尼用于辅助治疗。2.HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗：（1）几项大型的曲妥珠单抗的关键性临床硏究改变了HER2阳性早期乳腺临床的实践模式（表卫，其中HERA硏究证明

11、化疗后加曲妥珠单抗显著改善预后21。B-31/NSABP-9831确立了AC-TH（蔥环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗）优于常规AC-T化疗19。（2）BCIRG006确立了TCbH方案（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）也优于AC-T,可作为辅助治疗方案的另一个选择，该硏究10年长期随访显示TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似，但TCbH方案心功能不全发生率较低22，因此，对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。一项口期硏究提示，HER2阳性早期乳腺癌辅助使用4周期TC（多西他赛联合环磷酰胺）联合曲妥珠单抗治疗，2年无病生存（DFS）和2年OS率高达97.8%和99.

12、5%22。（3）以往临床硏究入组病例多为肿瘤1cm患者，但HER2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤相对于HER2阴性仍有较高的复发风险。HER2阳性T1abN0M0患者5年复发转移风险是HER2阴性患者的5倍以上，HER2阳性是T1abN0M0患者预后不佳的主要危险因素。曲妥珠单抗辅助治疗的几项大型临床试验亚组分析及荟萃分析显示，小肿瘤患者获益与总体人群一致23。APT硏究提示这部分患者使用wPH（单周紫杉醇联合曲妥珠单抗）方案的3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%24。原发灶0.61cm的HER2阳性乳腺癌小肿瘤患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗，原发灶i1.廉巴描宙怯1孟出瞄陆fft巴冷？UU;弊吻、3

13、4nniunKW-ATiffin1i*C!MKB)ntftJjf1wvan门rtv.xpm1.蒂巴惴罔祕注点（J略2mJIAHITh-Ji&和m新12出蹴馬浮常腔魯卅住时71口MT幅HW-V.RfNAHH!2WIMHni.附c勵R；tr；z圧僭ivrj如;n.i.mi.；:ft/ltn議介筑i亠弘-!iFfr-1.皓:ftmi比占阻|,別討THKI1)NTFIItU叫v*曲.1；hlil仍|ibftlcrVJtV；-T-W5-JWL即壯昭阳程戏狗性4期脸空&烙卜愚JL目点工打直人創】【黑汽出展毘R止A1h强生也黠艸3g1尽車：如.#STilila潮一MDLcR!上苛宜止沖巴站钏tl识H舁歸M投

14、为处址町股?i7kkJtJq：闻號朋申LTB*：）ClffHjipc|；曲巧耳仓嚏輛I略：Jtflil.pLV*:HER2阳性乳腺癌辅助治疗临床硏究3专家（1）建议尽量术后早期使用曲妥珠单抗，由于可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用；但可与紫杉类化疗合用，可供选择的方案有：AC-TH、TCbH、TCH、TC4H（4个周期多西他赛、环磷酰胺联合曲妥珠单抗）方案和wPH方案等。曲妥珠单抗可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。（2）无蒽环紫杉化疗禁忌的患者，推荐优选蒽环序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗方案（T1以上、N1以上、激素受体阴性、相对年轻50岁）。（3）TCH同样是优选方案：尤其是

15、有蔥环类心脏毒性隐患的患者。对复发风险相对低的患者（如肿瘤2cm、淋巴结阴性），也可考虑采用TC4H周期。（5）对于原发灶S1cm、淋巴结阴性的患者，可考虑选择毒性更低的wPH方案。（6）对于少部分不能耐受化疗，激素受体阳性的老年HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。（7）化疗后延迟使用，HERA硏究证明，完成标准化疗后加用曲妥珠单抗可改善预后，还显示对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益25。因此，建议辅助化疗时没有联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗

16、；对于辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。4.用法用量:曲妥珠单抗与紫杉类药物联合应用时，可以根据紫杉化疗药物的用法，采取周疗或每3周1次方案。每周方案时曲妥珠单抗首剂4mg/kg，随后每周2mg/kg;3周方案曲妥珠单抗首剂8mg/kg，随后每3周6mg/kg，连续使用1年。5曲妥珠单抗辅助治疗疗程：目前硏究证据NER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年。四、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗.临床硏究证明，新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)患者DFS和OS均优于同样治疗未达到pCR的患者。HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗

17、相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的地位。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗关键性硏究方案(表2)Buzdar等26的新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组。皿期NOAH硏究结果进一步证实了曲妥珠单抗新辅助治疗的获益，HER2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合使用AT/T/CMF方案能显著提高pCR率，5年无病生存率和总生存率均显著提高27。双靶向HER2联合新辅助治疗也是可选的治疗策略。NeoSphere硏究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率28，且未增加心脏不良事件发生率27。NeoALT

18、TO硏究显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但未转化为无病生存和总生存的获益29。Jt2I(Hit：时忧rF方谏AflUIMWHrrstM3I-300J42j.ii-utq盖HU茁淡HSUS密mil心1TKFMH*!#卑利黑iwW2J5i.辭1点肌収我姗孔出廿上已时AI.I.E.MI1-IEAT-T-cMI-讥“14a!EftMS.X加灵山13劭壬严网上匕KO310HTJw2-T2B1：1-TI.KCII111;cii-na閉ru+ecutl入十A2W?nmn?H-.Wl-l口4心X屛耗代良現电GIFHI川1TIHllirlillftPJC.K!JSikA.rft、制77

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