抗糖尿病并发症药物

1、醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用盛凯丽(浙江工业大学药学院生物制药1001班201018360314 )摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病 并发症的有效对策。?糖还原酶抑制剂及其作用:它是抑制醛糖还原酶(EC1,1,1,21)活性的化合物。(醛糖还原酶是哺乳动物体内催化 葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起 因。)醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此 这类抑制剂，如Thiazocin A和B等可作

2、为糖尿病并发症的防治药。?糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症葡萄糖代谢的PP由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH同调控，此通路 不依赖胰岛素。其中ALR2以还原型辅酶II(NADPH)为辅酶，是PP的关键限速酶,可催化葡 萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在SDH的作用下，以氧化型辅酶I (NAD+)为辅酶，进一步氧化 为果糖。在正常情况下，ALR2与葡萄糖的亲和力较低(Km 100mmol/L), ALR2并不被激 活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下，催化葡萄糖转化为6-磷 酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR

3、2和诱导ALR2 mRNA 的表达，使ALR2激活，导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多，果糖的聚 集继而抑制SDH的活性，使山梨醇分解减少。以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆 积，它作为一种极性很强的化合物，不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态，从而造成细 胞的渗透性水肿，同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP酶活性下降，细胞中肌 醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。三.各类醛糖还原酶抑制剂的作用机理海因类1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发出第一个在体内外均具有较高活性的海因类ARIs索比尼尔 (sorbinil),此后

4、一些活性更强的同系物也陆续被合成。不幸的是，索比尼尔由于被发现了引起 严重的过敏反应而被迫终止临床试验。索比尼尔的衍生物如甲索比尼尔，非达司他(fidarestat) 和米那司他(minalrestar)等，其中非达司他活性比索比尼尔强10倍，可恢复糖尿病神经病变 患者的红细胞山梨醇含量，连续口服1年，无明显不良反应。试验表明，非达司他可以抑制 糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多聚核苷酸聚酶活性，从而减缓或逆 转糖尿病肾病进展,而且非达司他几无明显皮疹、粒细胞减少和肝毒性等毒副作用，近期已成 功通过三期临床试验，在药物开发当中，这有可能为基于ARIs的糖尿病并发症药物创制提 供

5、强有力的支持。化合物ranirestat(AS-3201)是和米那司他类似的酰亚胺，包含一个琥珀酰 亚胺环，在生理pH水平，该环是开放的，该化合物属于R异构体，相比于S同分异构体亲和力更强，连接更紧密，而且不易水解，作用持续时间更长。被期待用于广泛糖尿病并发症 如神经疾病、白内障、视网膜及肾疾病的治疗，目前处于三期临床试验中。MinalrestatRanirestat海因类海因类ARIS构效关系研究表明(以fidarestat为例)，其结构中的苯并二氢毗 喃环可与 ALR2多肽链上的氨基酸残基Trp20、Trplll、Phe122和Trp219形成疏水键，同时1-位O通 过水分子与Ala299

6、和Leu300主链上的N形成间接氢键。螺乙内欧脉环上的两个羰基通过 亲水作用与酶形成氢键,2-位羰基与Tyr48的O形成一氢键,5-位羰基与Trplll的N形成另 一氢键。1位的N与HisllO的N也适合形成一个氢键，同时氨甲酰基上的O可与ALR2主 链Leu300的N形成氢键，这是fidarestat具有较强亲和力的原因。Fidarestat与ALR2主要氨 基酸残基作用情况见图1。Trp219nh2oSo-HLeu300O.COOH00-旷Tyr48 |nhHN/Trp111His110、N图1 fidarestat与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图羧酸类在海因类ARIs研究

7、的基础上，人们合成了一系列带有环状羟基乙酸结构和色原环骨架 的化合物。该类化合物在体内外对ALR2有较强的抑制活性，而且没有索比尼尔类似的过敏 反应,其代表性化合物有依帕司他(epalrestat)、托瑞司他(tolrestat)、苯并噻嗪乙酸衍生物 (SG-2l0)9和唑泊司他(zopolrestat)。epalrestat已经通过三期临床试验，20世纪90年代在 日本和欧洲上市，但至今仍没有获得美国FDA的许可。依帕司他可以有效预防并且改善糖 尿病并发的末梢神经障碍、震动感觉异常和心搏异常等症状，其渗透性和生物利用度都相当 高，轻微的副作用发生率很低。托瑞司他在1989年曾以Alredas

8、e为商品名在爱尔兰上市， 用于治疗糖尿病继发的周围感觉性神经疾病。但在后续的治疗糖尿病并发的神经病变的大规 模随机双盲临床试验中，托瑞司他因未能表现出足够的疗效，未能通过FDA。苯并噻嗪乙 酸衍生物(SG-2l0)对于部分提纯的ALR2,有非常高的活性，吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多优点，使其成为一种很有前途ARIs,目前正在进一步研究中。羧酸类ARIs与海因 类ARIs相比，体外活性相近，体内差别很大，由于pKa值低，在生理pH条件下以负离子 形式存在，不易穿过细胞膜，生物利用度小，所以临床剂量较大，由此会产生毒性作用。EpalrestatCF3o -TolrestatZopolres

9、tat羧酸类SG-210羧酸类构效关系研究表明，羧基是此类化合物具有抑制活性的必需官能团，电负性的羧 基通过离子键与辅酶电正性的烟酰胺环相互作用，并通过氢键与酶的残基Trp48、His110和 Trplll侧链相互作用，嵌人酶阴离子结合位点中。Tolrestat与ALR2主要氨基酸残基作用情 况见图226。Trp219 Trp111Leu300图2 tolrestat与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图杂环类1990年，Ellingboe等报道合成了 N或O上接乙酸基团的嘧啶基衍生物，如6-氧嘧啶-N- 乙酸和嘧啶基-4-O-乙酸体内外均显示有较高的活性。2005年，Da Sett

10、imo等新合成了一系 列萘并异噻唑醋酸衍生物，这些衍生物显示出相当强的抑制作用。最新开发的N-杂环化合 物pyrido1,2-apyrimidine及其衍生物表现出了良好的醛糖还原酶抑制活性，而且是该类化 合物对ARL2具有优异的选择性抑制，而对ARL1的抑制活性不强，pyrido1,2-apyrimidine 衍生物的前景尚有待于体内试验等的进一步研究观察。COOH嘧啶基杂环类R1=Me,isopropyl,R2=SCH,S-i-Pr,L 、BrRir2r2R3pi-l GCCI-I Cl-I CL-I n 口 CH9COOH,CHq,CH9CRH5 h,Cooch)coOh,CoOH H,

11、NO2,NH； H,NOnh2n=0, 1RR2=H, OH r3,r4=h, och3,ohR；=CN,萘并噻唑基杂环类QuercetinIsoliquiritigeninpyrido1,2-apyrimidineW 生物黄酮类目前为止，黄酮类化合物是从中药中得到数量最多的ARIs,槲皮素(quercetin)、异槲皮 素(isoquercetin)异甘草素(isoliquiritigenin)是公认的ARIs。黄酮类可有效抗炎、清除羟基、 超氧负离子和脂过氧基等。研究较多的黄酮类化合物之一是槲皮素，它可减少晶状体山梨醇 聚积，延缓糖尿病并发症的发生，还具有降糖作用，且能抑制糖尿病患者的氧化

12、应激状态。黄酮类及其类似物研究表明，查尔酮类化合物采用与羧酸类化合物相类似的方式与结合，天然产物isoliquiritigenin与ALR2主要氨基酸残基作用情况见图3。图3 isoliquiritigenin与ALR2活性位点的主要氨基酸残基相互作用示意图此外，研究发现，从中药中提取的松香烷类二萜、单萜糖苷及三萜等萜类化合物和黄连 素、小檗碱甚至维生素C等在体外试验都表现出较强的的活性，但目前尚缺乏进一步的体内 和临床试验。四.该抑制剂目前状况与展望目前开发的ARLs，尽管开发和研究出来的的品种比较多，但没有一种能通过FDA, 在全球范围内上市。原因有很多，有些ARLs选择性不高，在抑制ALR2的同时还对醛还原 酶（aldehyde reductase，ALR1）有很大的抑制作用，而后者是一种与醛糖还原酶（ARL2） 在同源性上最接近的酶，其功能主要是清除体内的醛类等有害物质，醛糖还原酶抑制剂若同 时对醛还原酶（ARL1）有较强抑制时，则意味着毒副作用的发生。因此新型、高效，高选 择性ARLs已经成为糖尿病并发症治疗研究的热点。目前上市使用的ARIs只有依帕司他。合成类ARIs的最