高学历人才科研课题资助项目 - 新乡医学院

1、张国俊2009年3月Th17细胞的研究进展ThpTh1 Th0 Th2 Treg Th17 IFN-、IL-12细胞免疫IL-4、5、13TGF-、IL-10体液免疫免疫调节IL-17炎症反应自身免疫Th17细胞的发现Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，以及对胶原诱导的关节炎(CIA)的研究. 传统上认为，上述两种自身免疫病是由Th1细胞介导的. 然而研究发现：清除或中和Th1型细胞因子IFN-或IL-12的功能，并不能预防或减轻疾病的进程. 而清除IL-23的功能则延缓了疾病的进程.随后的研究证实IL-23的缺失降低了体内IL-17+T 细胞的比例，而不影响IFN-+

2、T 细胞的含量. 于是IL-23与IL-17+细胞及自身免疫病进程之间的正相关关系得到确认Th17细胞的发现进一步发现，缺失IL-17+T细胞可以使EAE等自身免疫病的发病受到抑制，认识到是IL-17+T细胞而不是经典的Th1细胞在此环境中诱导自身免疫病近2年 708篇Nature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | doi:10.1038/nature07036 Review：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukka

3、1 & Vijay K. Kuchroo1T helper (TH) cells constitute an important arm of the adaptive immune system because they coordinate defence against specific pathogens, and their unique cytokines and effector functions mediate different types of tissue inflammation. The recently discovered TH17 cells, the thi

4、rd subset of effector T helper cells, have been the subject of intense research aimed at understanding their role in immunity and disease. Here we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against specific pathogens and are potent inducers of autoimmunity

5、 and tissue inflammation. In addition, the differentiation factors responsible for their generation have revealed an interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, which prevent tissue inflammation and mediate self-tolerance.Th17细胞的命名Th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同Th17细胞分泌的细胞因子除了IL-17

6、(IL-17A) 外，还包括IL-17F，以及IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等细胞因子不同的T细胞亚群也有相对特异性的Marker,主要是它们的转录调控因子的不同. 如Th1细胞为T-bet, Th2细胞为GATA3, Tregs为FoxP3,目前证实Th17细胞的特异性转录调控因子为ROR-t 等Th17细胞的分化1. TGF-1、IL-6是Th17细胞分化的启动者TGF-1是一种传统的抗炎因子,但有可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生在不存在IL-23的情况下，TGF-1仍然可以大量诱导Th17细胞的产生, 而缺乏TGF-1的小鼠体内Th17

7、细胞明显减少当环境中缺乏IL-6时, 单独存在的TGF-1并不能诱导初始型T细胞向Th17细胞分化，据此认为，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件Th17细胞的分化2. IL-23是Th17细胞分化的促进者IL-23在Th17细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中是必需的有研究发现缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在,这提示了在缺乏IL-23时即使Th17细胞能正常产生, 但没有IL-23这种细胞因子的支持它们是不能正常扩增或生存在Th17细胞分化过程中具体的作用机制被认为与STAT3有关Th17细胞的分化3. IFN-、IL-4是Th17

8、细胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。在体外细胞培养中发现，当存在抗IFN-单抗时, 大多数的初始型CD4+T细胞都向着Th17细胞分化; 阻断IL-4的作用后也能观察到类似的结果另有研究者发现, IFN-和IL-4可以干扰TGF-1诱导Th17 细胞分化的过程IFN-可以抑制TGF-1 信号下游的Smad3的磷酸化作用, 从而阻断了Smad3对TGF-1受体的影响Th17细胞的分化4. Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子Socs蛋白能在细胞因子的诱导下迅速产生,是一种经典的反馈抑制剂,同时也是重要的细胞因子信号调节剂。Socs蛋白家族

9、有8个成员, 每个成员都有一个中心SH2域, 其作用是使位于活化状态的细胞因子受体或相关的Janus激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸残基磷酸化,从而干扰信号的传递不管TGF-1 IL-6或者IL-23存在与否,Socs3都是Th17细胞产生的重要调控因子,即使是在适宜产生Th17 细胞的环境下也能有效地抑制Th17细胞的生成,其机制可能是限制了STAT3的磷酸化过程Th17细胞的分化5. Th17细胞与其它Th细胞的关系Th17细胞的生物学功能Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及TNF-等, 其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动

10、员、募集及活化中性粒细胞的能力上。Th17 细胞产生的最重要的效应因子是IL-17, 其受体在体内广泛表达IL-17细胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25 )和IL-17F。通常，IL-17是指IL-17A。IL-17具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF) 、 趋化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。 IL-17也参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化，对T细胞的活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞的成熟Th17细胞的生物学功能 Th17细胞的生物学功能Th17细胞的生物学功能I

11、L-22参与Th17细胞的效应功能。IL-17与IL-22 协同作用，可以增强炎症反应并造成组织损伤。 IL-17与IL-22共同表达被认为是自身攻击性(auto-aggressive)T细胞和促炎症T细胞的标志虽然Th17 细胞在自身免疫病中的病理性作用得到了证实, 但研究者们认为这并不是它们的主要的原始功能。Th17 细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞动员的兴奋过程,从而有效地介导了前炎症反应Th17细胞的生物学功能现在已发现IL-17与抵抗多种病原体的感染有关。IL-17与其所激发的中性粒细胞具有防御肺炎杆菌或脆弱类杆菌等革兰阴性细菌的作用在疏螺旋体和结核分枝杆菌感染时, 人类和鼠类T 细胞的IL-17都得到了优先表达 百日咳杆菌的某些产物可以优先激发IL-23, 能使树突状细胞的IL-23 水平远高于IL-12,从而为Th17细胞的扩增以及执行生理功能提供了有利条件。Th17 细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病的作用Th17细胞与疾病Th17细胞在发现早期就已被证实与自身免疫病有着非常密切的关系.在各种自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达IL-17在气道过敏性反应中也有一定作用,比如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD),这两者与大量中性粒细胞增生以及IL-17的大量表达