新版GMP对质量管理体系的要求高伟

1、新版GMP对质量管理体系的要求 20112日1课程介绍 “质量保证体系”系列课程（3学分-48学时）旨在为学员正确理解和执行新版药品生产质量管理规范提供参考. 并介绍国外cGMP有关“质量保证体系” 的先进思路和理念，参考了 FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA 等监管机构或国际组织颁布的，与“质量保证体系”相关的规范、指南或技术文献.2课程介绍“质量保证体系”系列课程内容包括: 新版GMP、欧美GMP介绍、药品生产质量控制、QC实验室管理、偏差管理、风险控制、放行管理、验证管理、质量审计以及洁净厂房、先进设备等先进工程技术介绍等。 3药品生产质量管理规范 第

2、一章 总 则4第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。5企业的质量目标？企业必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品不能由于安全性，质量或有效性不足而将患者置于风险在产品的可用期间内（从产品放行到失效日期），产品应当具有根据注册文档中规定的 充分的质量属性、安全性和有效性。 6如何实现质量目标？ 质量目标是

3、高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次，各部门员工，以及企业的供应商，销售商共同参与并承担义务。达到这样的质量目标，必须有一个综合设计，正确实施的质量体系，整合 GMP法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。7质量管理体系建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是必不可少的。 质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业在根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件量身定制相应的8第二章 质量管理第一节 原 则9质量管理

4、体系通过制定质量方针、质量目标和质量计划，使质量管理体系的各级组织、人员明确各自的质量义务和承诺，并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成、通过质量管理体系内各职能部门制定并完成各自相应的质量目标实现企业的质量方针。药品符合预定用途和注册要求第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。10管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力、 各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻执行来完成的。建立和实施一个能达

5、到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责。质量管理职责不仅有企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、承包商、经销商等相关方。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。11为了保证质量管理体系的实施，并持续改进其有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。12 质量管理是药品生产和过程控制的重要组成部分，是确保药品质量适用于预定的用途、符合药品注册批准和规定要求以及质量标准，并不让患

6、者承担安全风险的一系列活动总和。 建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进是企业高层管理人员的职责，但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的责任。 13我国GMP进程1982 年中国医药工业公司制定了药品生产管理规范（试行本）1985年国家医药管理局作为药品生产管理规范 并配套颁布药品生产管理规范实施指南（1985年版）1988 年中国卫生部颁布了药品生产质量管理规范，1992 年修订并出台了配套药品生产管理规范实施指南 （1992 年版）1998 年颁布了药品生产质量管理规范（1998 年修订）和配套的药品生产质量管理规范实施指南

7、（2001 年版），直到最新的药品生产质量管理规范中国 GMP的每一次修订都是标准的提高，促进了医药行业的合理规范发展14实施GMP的成果药品质量显著提高质量管理得到加强控制技术得到推广人员质量意识提高 经过四十多年的发展，它也显示出了一些局限性-15FDA的忧虑 2001当时的药品生产状态：发展停滞 创新和不断改进非常困难基本上还是基于经验的方法对于影响产品质量的最根本的因素几无了解低效，高成本害怕使用新的技术很多决策带有不确定性，但未有风险评估策略16FDA结论 2001：传统的药品质量管理方式已不再适应未来行业发展的需求需要采取基于科学的、运用风险管理的质量管理理念17It is imp

8、ortant that we harmonize the CGMPs to the extent possible with other widely used quality management systems including ISO 9000, -A quality system can provide the necessary framework for implementing quality by design(building in quality from the development phase and throughout a products life-cycle

9、), continuous improvement, and risk management in the drug manufacturing process. -Guidance for Industry:Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regul-FDA 2004年9月18现有质量管理模式和FDA希望的状态当时的状态(模式)FDA希望的状态通过检验和检查来保证质量质量来源于设计药品申报资料中大量的数据，然而缺乏联系和全面性资料是反映一种知识，它用来支持产品和工艺的

10、设计 药品的标准基于历史数据的积累药品的标准基于发挥药物效用的关键因素僵化的工艺，不鼓励改变具备设计空间的灵活的工艺，鼓励持续的改进注重重复 避免或忽视变化注重健全性 理解和控制变化1920GMP 关注点 No GMP consolidation 无基础70 GMP concetp 概念80 Validation 验证90 Processes & Systems 过程与系统2000 Risk based - Cont. Quality Verification基于风险管理 20建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责。管理者的领导、承诺和积极

11、参与，对建立并保持有效的质量管理体系是必不可少的。 管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力、 各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻执行来完成的。 21管理职责:强调满足客户需求和法规要求的重要性制定并维护企业的质量方针 确保质量目标的制定质量方针和质量目标在整个企业的贯彻和实施 建立、实施并维护一个有效的质量管理体系，以实现质量目标提供必要的资源定期对质量管理体系评审 对质量管理体系的改进的举措做决定 ISO9000:2005(E)22 因此，明确管理职责是质量管理体系的组成部分，应该在质量体系中对其内容作出明确规定。质量管理职责主要包括但不限于

12、：确定质量管理体系的范围 建立组织架构和职责授权 建立质量方针/目标/计划 资源管理 沟通机制 系统评审/改进 其它相关质量活动的管理 23质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业在根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件量身定制相应的24建立组织架构和职责授权-组织架构 GMP 法规只对质量管理体系的内容作出规定， 并没有对质量管理体系组织架构给出明确要求。组织架构包括职责以及各级职能部门之间的关系，一般用组织机构图示意。企业需要根据自身的复杂程度和规模建立适合企业特点的组织架构.25建立组织架构和职责授权-高层管理者高层管理者

13、是指拥有指挥和控制企业或组织的最高权力的人或一组人（例如：委员会、董事会等）。 GMP 并没有对高层管理者的具体职责加以描述， (参考国际标准 ISO9000)所列举的职责加以对应。高层管理者能够通过它的领导力和措施为质量管理体系的有效运行创造全员参与的环境，表现在以下方面： 26强调满足客户需求和法规要求的重要性 制定并维护企业的质量方针 确保质量目标的制定 推动、激励质量方针和质量目标在整个企业的贯彻和实施 确保建立、实施并维护一个有效的质量管理体系，以实现质量目标 确保提供必要的资源 定期对质量管理体系评审 对为质量管理体系的改进的举措做决定 27 高层管理者职责 制定质量方针 制定质量

14、目标 为质量管理体系提供支持 建立组织机构 职责授权 资源配备的讨论和决定 质量管理体系的实施 管理评审 28 建立组织架构和职责授权-质量管理部门/质量保证/质量控制 质量管理（Quality Management，QM）是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量控制（Quality Control，QC）是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。 29 建立组织架构和职责授权-质量管理部门/质量保证/质量控

15、制质量保证（Qaultiy Assurance，QA）也是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个广义的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。 30从概念所涵盖的范围上，质量控制、GMP、质量保证和质量管理体系存在包含和被包含的关系：31第二章 质量管理第二节 质量保证32第二节 质量保证“质量保证”是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动的总和。因此，质量保证包含GMP以及本指南以外的其它因素，如产品的设

16、计和开发。第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。33第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。知识培训。34第十条药品生产

17、质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药

18、品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。35企业应按照“机构人员”项下的要求配备足够并经培训合格的人员、适当的设施和设备、正确的物料、清晰明确的操作规程和适当的贮运条件等GMP所必需的资源。企业所有关键设施、设备和生产工艺及其重大变更等都必须经过确认或验证。生产、检验和发放全过程有手工或仪器的记录，并妥善保存便于追溯。企业应建立偏差处理、投诉处理等系统，调查导致偏差或质量缺陷的根本原因并制订有效的纠正预防措施。建立有效的药品召回系统，可召回任何一批已发放销售的产品。36第二章 质量管理第三节 质量控制37质

19、量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是质量管理的主要职能和活动。企业应建立有效的质量控制以保证药品的安全有效。企业应该制定适当的程序，以确保药品检验测试结果的精确性，如发生检验结果无效时，需进一步调查，提供必要的科学合理的证据。质量控制系统应包括必要的人员、检测设备、方法和控制流程。38质量控制（Quality Control, QC）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等

20、，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。39第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有

21、记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。40企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。法规允许的委托检验应按照法规的要求进行备案。所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。检验方法应经过验证或确认。物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验，只有经产品放行责任人审核、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。41第二章 质量管理第四节 质量风险管理42药品生产质量管理规范所控制的目标

22、就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出现；质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别对关键生产过程参数，帮助管理者进行战略决策；43第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文

23、件应当与存在风险的级别相适应。 44新版 GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确了质量风险管理的两个基本原则:企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。 质量风险管理贯穿药品质量和生产管理的各个方面，其管理流程大致分为风险评估（包括风险识别、风险分析和风险评价），风险控制（把风险降低到可以接受的限度内），以及风险的定期审核。 45风险管理并不是新理念，几年前已被有效地运用到经济和政府管理的众多领域和部门中，如金融、保险、职业安全、公共健康和药物警戒等。但在医药领域中，尽管

24、存在着诸如患者、医疗机构以及政府管理部门和制药企业等多个利益相关者，但通过质量风险的管理来保护患者无疑是应被关注的首要问题。 “风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICH Q9 的基本概念）。 46ICH 过程( 文件的背景)ICH Q9 和其他ICH 指导原则从 “风险” 到 “质量风险管理”机遇, 挑战和利益47专家工作组(EWG) 指导方针质量化学和药物的QA安全在体内和体外进行临床前研究功效人类临床学研究各学科的一般主题ICH：人用药品注册技术要求国际协调会4849ICH 指南 质量部分Stab

25、ility Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1BStability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1CStability Testing for New Dosage FormsQ1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1EEvaluation of S

26、tability DataQ1FStability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IVAnalytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Text and MethodologyPreviously: Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Validation of Analytical Procedures: Methodology

27、(in Q2(R1)ImpuritiesQ3A(R2)Impurities in New Drug Substances Q3B(R2)Impurities in New Drug Products Q3C(R3)Impurities: Guideline for Residual Solvents Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3) PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3) 4950Pharmacopoei

28、as Q4PharmacopoeiasQ4APharmacopoeial HarmonisationQ4BRegulatory Acceptance of Analytical Procedures and/or Acceptance Criteria (RAAPAC) Quality of Biotechnological ProductsQ5A(R1)Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal OriginQ5BQuality of Biotechn

29、ological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein ProductsQ5CQuality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological ProductsQ5DDerivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biote

30、chnological/Biological ProductsQ5EComparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing ProcessICH 指南 质量部分5051Specifications Q6ASpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (inclu

31、ding Decision Trees)Q6BSpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological ProductsGood Manufacturing PracticeQ7Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical IngredientsPharmaceutical DevelopmentQ8Pharmaceutical DevelopmentQuality Risk ManagementQ9Q

32、uality Risk ManagementPharmaceutical Quality SystemQ10Pharmaceutical Quality SystemICH 指南 质量部分51“基于风险”的概念和原则新范例Q8Q9Q1052药物开发 (Q8) 过去:数据转移 / 不同的结果现在:知识转移 / 基于科学 / 一致的结果制药质量体系 (Q10) 过去:GMP 检查项目列表将来:涵盖产品生命周期的质量系统质量风险管理 (Q9) 过去:使用的, 定义不明确现在:有机会采用构建过的过程思考变更举例Q8 Q9Q10所增加的步骤53工艺物料设计生产发货病人设施利用质量风险评估控制风险的时机和

33、病患的风险相关54研究临床前 阶段 临床 阶段 投放市场质量ICH Q9安全Efficacy 生产 & 发货GLPGCPGMP/GDP生命周期结束55ICH Q9 要求针对不同的风险项目或者数据选择不同的质量风险评估工具或方法，这些方法包括:失败模式与影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键点分析（FMECA）；过失树状分析 （FTA）；危害源分析和关键控制点 （HACCP）；危害源可操作性分析 （HAZOP）；初步危害源分析（PHA）；风险评级和过滤（RRF）。 56ICH Q9所期望达到的状态管理可能带给病患的风险，以科技为本：产品、工艺和设施质量体系的牢固性用来评估和减轻风险的相关控制

34、措施所需要的监管力度相当于带给病患的风险程度：上市许可申请批准后的变更审核GMP检查57ICH Q9所期望达到的状态为了确保在行业和相关机构之间取得对于质量风险管理（QRM）的共同理解 为了向着“理想状态”前进为了达到 沟通和透明度从“救火” 转向对风险的管理ICH Q9中解释了一种通用的语言和过程 QRM的可行方法QRM所能产生的附加价值58技术层面上质量风险管理的优势改进决策确认如何带给病患最多的益处 科学性 & 以数据为基础 减少主观性将风险进行排序 可以按照优先程度 更加妥善利用资源建造质量的方法改善透明度- 在企业内部，与相关药监机构建立信任法规灵活度益处贯穿于整个产品生命周期59高层管理者们需要做些什么？确保企业了解ICH Q9以及它所赋予的机遇正确的教育和培训鼓励开明和风险意识文化在公司内设立并支持“质量风险管理领导人”鼓励质量风险管理与现行质量体系的整合不要分开设立部门协调实施和协调资源分配按照优先程度；开始时规模较小，边执行边学习60结论ICH Q9，以及“医药生产研发”(ICH Q8) 和 “质量体系” (ICH Q10)，提供了一个经过修改、优化和较少限制的法规范例以科学知识为依据可以持续改进更大的透明度和更高效率 专注于为病患带来附加值的事物基于信任，提升企业与法规机构之间的关系61一定要记住