教学课件难治性癫痫外科治疗和护理

1、难治性癫痫外科治疗和护理第1页，共98页。Infractary epilepsy难治性癫痫的相关概念难治性癫痫的有关原因癫痫灶的定位技术难治性癫痫的治疗新技术现状难治性癫痫治疗探索第2页，共98页。关于难治性癫痫的有关概念第3页，共98页。癫痫的转归流行病学调查表明，癫痫总体预后良好。约70%的患者长期缓解。约15%-20%成为难治性癫痫。发作的缓解与发作类型有关。CPS预后较差，AS与GTCS预后较好。症状的复发随发病年龄的增加而增加。第4页，共98页。癫痫人群预后和三个阶段（据沈鼎烈）单次发病50%的复发50%的无复发第一阶段第二阶段约30%无缓解持续发作约70%缓解约30%缓解后复发70

2、%永久缓解治愈第三阶段“慢性癫痫”约80%无缓解约20%缓解难治性癫痫第5页，共98页。关于难治性癫痫陈阳美(癫痫治疗学，P296)难治性癫痫（Intractable ,refractory, epilepsy）是指经过正规的、系统的抗癫痫药物治疗，抗痫药物的血药浓度在有效范围内，但仍不能控制病人的癫痫发作，并严重影响病人的工作、学习与生活者。其发作频率每月在2-4次以上，病程在4年以上。第6页，共98页。关于难治性癫痫王学峰(难治性癫痫，P1)难治性癫痫是指导采用正规的药物治疗，通过多种努力仍不能控制其发作的癫痫，但其名称与内涵不同学者有不同的看法。例如“耐药性癫痫drug resistan

3、ce epilepsy，顽固性癫痫refractory epilepsy,慢性癫痫chronic epilepsy, 等。第7页，共98页。关于难治性癫痫国内吴逊、沈鼎烈教授提出：频繁的癫痫发作，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物浓度在有效范围内，每月至少4次以上，病程2年以上，影响日常生活与工作，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。第8页，共98页。关于难治性癫痫Rorsgren(1995):使用各种方法，仍不能终止其发作。美国NIH：使用一切可行的方法仍不能终止其发作的癫痫。Sillanpaa:我们还没有能力阻止其发作的癫痫。第9页，共98页。难治性癫痫的评分治疗反应难治性癫痫的评分

4、未用一线用药0一线用药，但远低于推荐每日剂量1一线用药，在推荐的每日剂量内2一线用药，血药浓度在治疗范围3一线用药，最大耐受日剂量4二种或以上药物最大量的单药治疗5上述药物耐受剂量的2种或以上的双药方案6评分36分以上才可认为是难治性癫痫第10页，共98页。难治性癫痫的分级分级13种以上对该发作类型有效的抗痫药单用，在有效治疗期间合理用药，仍有发作或已被证实是耐药的癫痫。分级标准23种以上对该发作类型有效的抗痫药单用和联合应用，在有效治疗期间合理用药，仍有发作或已被证实是耐药的癫痫。3用目前对发作类型有效的抗痫药，在有效治疗期间合理用药，但仍有发作或已被实践证实是耐药的癫痫。第11页，共98页

5、。二、寻找难治性癫痫的原因第12页，共98页。如何识别难治性癫痫？1、是不是癫痫？2、脑内是否存在进展性病灶？3、是不是医源性的？4、是不是药物源性的？第13页，共98页。是不是癫痫？因错误诊断的而误判必须先要排除。病史临床发作性疾病的特征发作时EEG的特征对抗癫痫药物的治疗反应第14页，共98页。脑内是否存在进展性病灶？通常情况可找到原因先进的影像学检查手段是查明病因的基本手段。有些肿瘤可能长期处理相对静息状态，要注意，也就是说脑内存在进展性的病灶，在这样情况下，只有脑内病灶清除后才可能抑制癫痫发作。第15页，共98页。是不是医源性的？分型与选药不当是最常见的原因。不合理药物联合应用值得注意

6、。是否达到有效的药物浓度？即药物剂量是足够？病人的依从性差。第16页，共98页。是不是药源性的？由于药物引起者也不乏其例。常见的药物有：麻醉剂：如利多卡因，氯胺酮等。抗精神病药：如奋乃静、氯丙嗪、氟哌啶醇、异丙嗪、多塞平等。免疫接种剂。抗癫痫药。激素。抗肿瘤药：如顺铂、长春新碱等。镇痛药与兴奋剂。茶碱制剂。抗生素：如青霉素类、喹诺酮类等。抗组胺药物。降糖药。第17页，共98页。难治性癫痫的电生理基础神经元兴奋性异常增高突触异常，尤其是电突触异常倍受关注离子通道的改变：其中钙、钠、钾等通道改变研究较多HFO（ high freqenency oscillation) 高频率共振（100500Hz

7、)被认为是痫性始动电生理学变化。 第18页，共98页。难治性癫痫的发病机制耐药性：耐药性可分为三种情况，即先天性耐药、代谢性耐药与功能性耐药。耐药基因：20世纪70年代提出Multidrug resistance，MDR概念。神经网络与环路的重建：神经元呈现突触重建，及海马苔藓纤维形成。基因表达异常：某些以痫性发作的遗传病，发现有显著的基因异常第19页，共98页。小结-1约15%-20%的癫痫患者成为难治性癫痫。诊断难治性癫痫时需考虑可导致其发生的可能原因。第20页，共98页。三、致痫灶定位技术第21页，共98页。致痫灶定位技术脑电图CT成像技术MRI成像技术SPECT与PET显像技术脑磁图第

8、22页，共98页。痫灶定位技术脑电图1933年Berger报首例惊厥病人的脑电图以来，脑电图已成为诊断癫痫最重要的工具。目前国际通用的常规电极安放方法已在工作中广泛使用，但这对于定位来说还远远不够。通过加用其他电极的方式越来越重要。第23页，共98页。脑电图电极记录技术蝶骨电极：大宗研究病例报道，应用该技术比常规技术的EEG诊断阳性率提高15%-30%。鼻咽电极：可用于检测额叶底面与颞叶前内侧的痫性放电。鼓膜电极：检测颞叶底面的放电。皮层电极：术中用。深部电极：术中将电极直接置于脑组织深部硬膜下电极或硬膜外电极：术中应用。第24页，共98页。EEG提高阳性率的方法过度换气：该方法可使50%症状

9、性全面性癫痫病人出现广泛性慢波；5%左右的病人诱导临床发作；6%的病人间歇期性两棘波明显。间歇性闪光刺激：2%左右的病人出现典型的痫性放电。睡眠剥夺：药物诱发：常用的药物有贝美格、戊四氮、苯海拉明与氯丙嗪。第25页，共98页。脑电图应用第26页，共98页。癫痫定位技术-CTCT的临床应用，对于发现有明显的解剖异常的实质病灶价值极大，5mm大小的病变可以发现。第27页，共98页。癫痫的定位技术-MRIMRI的临床应用，比CT能发现更细小的病灶（2mm）大小。第28页，共98页。痫灶的定位技术-MRSMRS称为磁共振频谱分析技术。其基本原理同MRI。位于不同种类化学键上的同一种原子在磁场的作用下产

10、生不同频率的信号，原子核的共振频率可提供化学信号。因原子核外电子结构不同，引起共振频率上的差异称为化学移位。MRS应用化学移位的原理研究分子的化学信息的移动而成像。第29页，共98页。MRS及应用磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopyMRS）是一种非侵入方式显示组织代谢物质的含量并以谱线的形式反映其含量的技术，这些谱线所提供的信息有助于做出定量分析和定性诊断。MRS利用核磁共振中的化学位移和自旋耦合现象使含有同一种原子核的不同化合物中的不同分子集团在频率轴的不同位置被分别表现出来，它们构成了谱线的精细结构。目前利用MRS已经对多种原子核进行过测定并都已在临床

11、上取得了一定的进展，不仅颅脑，在肝、肌肉及前列腺中也有应用。第30页，共98页。痫灶的定位技术-SPECTSPECT的原理是将能衰变的光子的放射性核素标记的化合物注入或吸入人体内，再用SPECT探头从不同方向或角度记录被检查部位的释放出现的光子，从而反映其脑内的分布情况。常用的显像剂：133Xe; 123I标记胺类化合物；99mTc-HMPAO(六甲基丙烯胺肟）;99mTc ECD（双半胱乙酯）第31页，共98页。ECT的应用局部脑血流断层显像：缺血性脑血管意外的诊断。癫痫致痫灶的定位诊断。癫痫发作间期的阳性率高达，判断脑肿瘤的血运，鉴别术后或放疗后复发和瘢痕。痴呆分型。尤其对lheimer病

12、的诊断有较高价值。骨骼显像是早期诊断恶性肿瘤骨转移的首选方法。心脏灌注断层显像甲状腺显像肾动态显像及肾图检查等。第32页，共98页。痫灶的定位技术-PETPET应用正电子放射性核素为显像剂，这类核素是构成机体代谢及生物活性分子的基本元素的同位素，如11C,13N，15O等。由此标记的显像剂注入血液，到达全身，聚集在器官的某个局部。核素衰变过程中放射正电子。正电子与电子碰撞而湮灭，湮灭过程释放一对能量各为511KV方向相反的光子，称为湮灭辐射。PET扫描仪通过检测光子而获得有关脑内的代谢信息。第33页，共98页。PET及应用PET-CT是将正电子发射断层显像PET（Positron Emissi

13、on Tomography）和CT有机融合在一起的一体化的影像检查设备，它同时具有PET和CT的功能，达到了解剖、功能及代谢成像完美的结合。PET-CT在肿瘤、心脏和脑部疾病的诊断和疗效评估中具有独特的优势，常用于多数肿瘤的诊断、分期和治疗评估并进行精确定位。PET-CT脑显像在癫痫灶的定位、脑肿瘤的诊断、恶性程度的分级、术后或放疗无复发的判断、脑血管病的血流灌注、脑代谢功能的评估以及老年痴呆症的早期诊断和鉴别等都有很强的优势。第34页，共98页。PET 与SPECT的定位价值在确定致痫灶时，PET优于SPECT。发作间期：PET的准确率90%；SPECT的准确率70%。但是，二者仍有错判。P

14、ET约2%；而SPECT约10%。第35页，共98页。痫灶的定位技术脑磁图1972年首次记录人类脑磁图。据认为脑磁图主要记录源于神经元兴奋性突触后电位的所产生的电流形成的磁砀信号。由于人类磁场信号极弱，相当于地磁场的十万分之一，因此记录人脑电磁信号容易受地磁干扰。目前认为脑磁图是一种价值极高的痫灶定位工具。第36页，共98页。脑磁图与脑电图相比，脑磁图具有下列特点：相对来说受脑部结构本身的干扰较小。空间分辨率高，误差为毫米级。能探测切向磁场，与脑电图形成互补。第37页，共98页。MEG脑磁图（MEG）是目前最先进的磁源成像技术，它采用低温超导技术（SQUID）实时地测量大脑磁场信号的变化，将获

15、得电磁信号转换成等磁线图，并与MRI解剖影像信息叠加整合，形成具有功能信息的解剖学定位图像，具有极高的时间和空间分辨率。脑磁图是一种对人体完全无创性、无放射性的脑功能图像探测技术，对病人没有任何危险性。第38页，共98页。MEG的技术优势具有很强的抗环境噪声干扰的能力，采用了CTF公司独特的综合三阶梯度计的噪声消除技术。采用了新型的信号源分析软件即合成孔径磁场测定法（SAM），为最实用、最可靠、最快的分析软件。采用最新型GE公司1.5T的磁共振图像与脑磁图信号做图像融合，获得更加清晰的功能解剖图像。第39页，共98页。MEG的应用1. 癫痫诊断和致痫灶手术前定位 2. 神经外科手术前大脑功能区

16、定位 3. 缺血性脑血管病预测和诊断 4. 精神病和心理障碍疾病的诊断 5. 外伤后大脑功能的评估和鉴定 6. 司法鉴定和测谎应用 7. 语言、视觉、听觉、体感诱发等的研究第40页，共98页。脑磁图应用介绍第41页，共98页。四、难治性癫痫治疗新技术现状第42页，共98页。难治性癫痫的治疗更科学的合理用药寻找新型治疗药物癫痫的外科治疗寻找治疗的新途径新方法第43页，共98页。关于科学合理的药物应用对于代谢性耐药而言，科学合理的药物应用是十分必要的。人群结构基因的差异，导致药物代谢酶活性的差异是存在个体化剂量的根本原因。因而，应用调查结构基因的多态性指导抗痫药物的应用是必然选择。第44页，共98

17、页。药物的个体化差异以PHT为例，其代谢酶主要有CYP2C9、CYP2C19，因基因型差异出现型差异。目前发现，CYP2C9有二个突变基因型，CYP2C19有二种突变基因型，至少共有18种不同结构的基因型。 其他药物也是一样，包括CBZ、VPA、DBZ等。第45页，共98页。PHT的个体化差异在中国人不含有突变基因的纯合子，其基因型为wt/wt+*1/*1，其发生概率约为0.39；含有1个突变等位基因的基因型有:wt/wt+*1/*3，wt/m1+*1/*1，wt/m2+*1/*1共三种，其总发生概率约为0.44；含有2个突变等位基因的基因型有：wt/wt+*3/*3，wt/m1+*1/*3，

18、wt/m2+*1/*3，m1/m1+*1/*1，m1/m2+*1/*1，m2/m2+*1/*1共六种类型,其总发生概率约为0.15；含有三个等位突变基因的基因型有wt/m1+*3/*3，wt/m2+*3/*3，m1/m1+*1/*3，m1/m2+*1/*3，m2/m2+*1/*3，其总发生概率约为0.016；含有四个等位突变基因的基因型有:m1/m1+*3/*3，m1/m2+*3/*3，m2/m2+*3/*3共三种类型，其总发生概率约为0.0005。 第46页，共98页。PHT的个体化差异第47页，共98页。PHT的个体化差异第48页，共98页。PHT的个体化差异第49页，共98页。PHT的个

19、体化差异第50页，共98页。寻找新型的抗痫药物第51页，共98页。癫痫的外科治疗历史1886年Jackson介绍了第一例经外科治疗的癫痫病人。术中切除了额上回后部的瘢痕组织，痫性发作得到一定的控制。从此揭开了外科治疗癫痫的历史。然而，100多年以来，癫痫的治疗仍主要依赖于药物，这说明外科治疗癫痫存在各种各样的问题。第52页，共98页。癫痫的外科治疗的分类传统上将癫痫外科治疗分三大类：致痫脑组织切除术：如前颞叶切除术、选择性海马、杏仁核切除术、脑皮质切除术等。失连接或非切除性手术：胼胝体切除术、多处软脑膜下横行纤维切断术等。其他方法。第53页，共98页。癫痫外科的发展微创手术成为近几年主要方向，

20、出现立体定向射频毁损技术、立体定向放射治疗术。此外，还出现一些电刺激术，如小脑电刺激术，迷走神经电刺激术。第54页，共98页。癫痫的入侵外科治疗并发症颅内出血：1%-2%颅内感染：0.34%-2%切口感染：0.6%-11.7%深静脉血栓形成：2.3%-4.3%肺梗死：1.8%第55页，共98页。癫痫外科治疗前颞叶切除术是外科治疗癫痫的经典术式。适用于一侧颞叶癫痫，表现为复杂部分性发作和GTCS，抗痫药物治疗无效者。并发症：偏瘫2%；偏盲3%；语言障碍30%。第56页，共98页。癫痫性外科治疗选择性脑区切除术研究显示颞叶癫痫的致痫部位位于边缘叶的内侧基底部，即杏仁核、海马、与海马旁回。Wiese

21、r等1982年利用显微外科技术，选择性切除该部，取得良好效果。适应症：一侧颞叶起源的颞叶癫痫，经治疗无效者。第57页，共98页。癫痫的外科治疗脑皮质切除术是目前手术治疗癫痫最基本的方法。手术疗效与致痫灶的精确定位有关。适用难治性癫痫，临床表现与电生理学和影像学结果一致，术不会导致严重的神经功能缺损。并发症：病死率4%；偏瘫3%；第58页，共98页。癫痫的外科治疗胼胝体切开术切开胼胝体，断开两侧半球的联络纤维。适用难治性全面性发作，经抗痫药物治疗无效者。疗效：7%发作消失；61%症状改善；31%无效。并发症：胼胝体切开术：偏瘫1%；失连综合征30%第59页，共98页。癫痫的外科治疗胼胝体切开术急

22、性失连接综合征：胼胝体切开术后的患者均可发生暂时的失连接综合征，特征是非优势侧腿瘫痪、尿失禁、自发性语言减少（缄默）、眩晕、对周围环境反应下降等。此综合征可持续数天或术月，可完全恢复。 后部失连接综合征：胼胝体后部切开后，可出现感觉性失连接综合征，主要是语言半球和非优势半球接受是触觉、视觉、听觉信息互相孤立而不能协同分析。 第60页，共98页。癫痫的外科治疗胼胝体切开术裂脑综合征：全部胼胝体切开后，不仅在优势半球和非优势半球之间的感觉联系被破坏，而且，非优势侧半球的运动功能也会与优势侧半球丧失连接。表现为非优势侧手对语言命令毫无反应，有时可对优势侧的手起相反的作用。此综合征可随时间而好转，大多

23、数患者能恢复正常，少数患者遗为终身残疾。 第61页，共98页。癫痫的外科治疗-立体定向毁损手术利用立体定向技术，选择性破坏脑内的某些功能区，如海马、杏仁核等区域，取得一定疗效。目前仍处于研究阶段，结果评价不一。第62页，共98页。癫痫的外科治疗立体定向放射毁损手术伽玛刀（Y刀）：以钴60作为放射源，以201个小孔射出窄束Y射线并聚焦在靶 点上，短时间局限范围内使病变部位接受极量照射，从而毁损和杀死病变组织细胞达到治疗目的。 X-刀：以直线加速器、X线作为放射源，窄束聚焦于靶点上，毁损病变组织，起到治疗作用 第63页，共98页。癫痫的外科治疗多处软脑膜下横行纤维切断术1989年Morrell首先

24、报道。手术原理：据认为大量横向排列的皮质神经元纤维是痫性放电扩散的基础，而脑皮质的主要功能依赖于垂直纤维连接。适用于重要功能区的难治性癫痫。第64页，共98页。癫痫的治疗技术现状与困境总体上说，尽管随着治疗技术的提高，但外科治疗癫痫仍处于探索阶段，技术与方法均尚待进一步完善，仅适用于经抗痫治疗治疗无效者，即所谓的难治性癫痫。最大的困境是对致痫灶的定位欠精确。因为致痫灶与病理灶不完全一致；同时对痫性放电扩散途径也不十分清楚。第65页，共98页。癫痫治疗慢性小脑电刺激术20世经70年代，认为刺激小脑对运动皮质有整合作用。1973年Cooper首次报道应用慢性小脑刺激术，有一定疗效。机制不明。第66

25、页，共98页。癫痫治疗-迷走神经刺激术迷走神经刺激术（vagus nerve stimunation, VNS), 一种极为有用的治疗手段应用于临床，疗效显著。20世纪30年代，Bailey等发现刺激猫迷走神经出现脑电快活动；60年代Magnes等人发现刺激迷走神经脑电图出现去同步化。80年代，Zabara等人在狗癫痫模型上发现刺激迷走神经可减少痫性发作。90年代Penry应用该方法治疗癫痫病人并获得成功。第67页，共98页。迷走神经刺激术基本原理迷走神经投射到狐束核，而后者与下丘脑等有广泛的联系；部分纤维直接或间接地投入到脑干的网状结构，而后者存在广泛的纤维联系；适当的刺激可产生脑电图去同步

26、化；刺激迷走神经可减轻棘波电活动；刺激迷走神经使GABA突触递质释放。第68页，共98页。迷走神经刺激术疗效Menachem等总结人67例病人14周的疗效（1994）:高频优于低频刺激。高频刺激组：发作减少50%发上为38.7%；减少25%-49%者占19.4%；减少24%以下者占22.6%；发作增多者占19.3%。低频刺激组：发作减少50%发上为19.4%；减少25%-49%者占11.1%；减少24%以下者占27.8%；发作增多者占41.7%。第69页，共98页。迷走神经刺激术临床应用适应症：难治性癫痫（12-60岁之间者）。相对禁忌症：哮喘，心肺疾病，胃肠疾病，糖尿病与精神疾病者。副作用：

27、声嘶(62%)与咽喉部刺痛感(25%)、咳嗽(21%)、颈部刺激感5.4%).第70页，共98页。脑深部电刺激术Deep Brain Stimulation (DBS) 刺激技术：该技术用于治疗帕金森氏病获得很好的疗效。2007年在Epilepsia发表了4篇类似的文献，说明该技术在治疗EP上用潜在的治疗价值。第71页，共98页。五、抗癫痫治疗的展望: “导法抗痫”假说提出及初步实验研究第72页，共98页。关于避雷针避雷针是人类文明进步的重要发现之一。1753年，美国人富兰克林通过放风筝试验，发现风筝连线具有导电现象，依据此原理发明避雷针。第73页，共98页。关于避雷针的工作原理消灭电势差避雷

28、针（lighting rod, or lighting conductor), 其工作原理被认为是通过导体将大气中带电粒子引导至大地，消灭了电势差。第74页，共98页。“导”法抗痫假说纵观现行抗痫治疗原则，无论是药物治疗还是外科治疗，其哲学原理为“堵”。基于避雷针原理，如果将痫性放电的能量给出一个适当的流出中枢神经系统以外的通道，可望达到抗痫治疗目的。1998年，本人在医学与哲学提出应用避雷针原理抗痫治疗的观点，即“导法抗痫”假说。第75页，共98页。“导”法抗痫理论依据与事实符合唯物辩证法。符合中医正反施治观。导法举例：传说大禹治水，疏通河道，“导法”。中医治病，“开表法”，“泻法”也是“导

29、法”。西医治疗脓肿，“切开引流”，也是“导法”。避雷针工作原理：“导法”。第76页，共98页。导法抗痫的初步结果Katariwala NM, 观察到用脑实质内电极与硬膜下电极对6例顽固部分性癫痫（intractable partial epilepsy）进行痫灶定位，但未接受手术治疗的患者出现了发作症状从11个月至15年的显著缓解（remission）20 Neurology 2001, 23;57(8):1505-7. 李庆昌 et al.报到报道23例难治癫痫患者行脑内微电极治疗，发作减少75%以上者达85%。立体定向与功能性神经外科杂志2002,15:184.第77页，共98页。实验1：

30、微电极置入对青霉素致痫大鼠痫性发作P38表达的影响王振硕士第78页，共98页。结果-1：行为学评分分组 等级0级级级级级级无电极组001491有电极组001950总计00213141两组间比较采用Ridit分析法进行分析，尚不支持两组间行为学评估有统计学意义的显著性差异。 第79页，共98页。结果2：脑电图变化第80页，共98页。脑电图变化第81页，共98页。结果3：P38表达变化实验组和对照组进行比较，P38的表达要低于对照组，所有p0.01。说明引导金属电极的置入可以抑制急性期P38的表达。 第82页，共98页。结果4：CACNA1A表达差异3小时点：实验组CACNA1A表达强于对照组6小时点： CACNA1A表达低于对照组24小时点： CACNA1A表达低于对照组第83页，共98页。实验2：痫性放电实现异体间转道并致痫动物的初步研究郑文、李卓、宋治、肖波等第84页，共98页。异体脑之间痫能转道试验第85页，共98页。实验3：异体脑之间痫能转道对大鼠海马c-fos,c-jun表达的影响-郑文硕士第86页，共