医学资料8细胞粘附分子(研01)

1、细胞粘附分子Cell Adhesion Molecules，CAMsOr Cell Adhesion Receptor病理生理学教研室 严 鸣2021/7/18 星期日CAMs能够介导细胞之间以及细胞与细胞外基质(extracellular matrix，CEM)间的识别和结合，它们的功能：参与胚胎发育和细胞的信号转导；调节细胞生长、分化、运动、凋亡等；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；在凝血、免疫调节、炎症反应、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。2021/7/18 星期日JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTION

2、AL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells202

3、1/7/18 星期日一、细胞粘附分子简介(一）组成： 钙粘素(cadherins)家族 整合素(integrins)家族 选择素(selectins)家族 免疫球蛋白超家族(Ig superfamily) CD44家族 其他 cell adhesion molecules 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日此外还存在可溶性粘附分子(sCAM) 由粘附分子细胞外区脱落后进入血液或其他体液后形成，如它们在某些病理情况,如炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植排斥反应等疾病状况下增高。2021/7/18 星期日（二）结构 大多数为膜上的整合糖蛋白, 具有细胞外区、跨膜区和细胞内区。

4、细胞外区：结合配体 细胞内区：通过肌动蛋白结合蛋白(actin binding protein, ABP)与细胞骨 架相连。2021/7/18 星期日胞内区-肌动蛋白结合蛋白（ABP）细胞骨架 ABP种类很多。它们与细胞骨架中作为微丝主要收缩成分的肌动蛋白(actin)相连。这种连接能加强粘附的力度。 ABP能控制actin丝的组装和收缩，调节细胞粘附、变形和运动。是细胞内信号转导成分的作用靶点。 配体粘附分子ABP细胞骨架途径还参与细胞的跨膜联系和信号转导，调节基因表达。2021/7/18 星期日1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES):

5、a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the ex

6、tracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS

7、 (non-junctional, endothelium and blood cells only)2021/7/18 星期日（三）CAMs的配体 1. 同种或异种CAMs的胞外区 2. 细胞外基质成分 (1) 氨基聚糖：如透明质酸 (2) 蛋白聚糖 (3) 纤维性蛋白质：胶原(collagen, COL)、弹 力纤维 (4) 粘附性糖蛋白 ： 纤连蛋白(fibronectin，FN)、 层粘连蛋白(laminin，LM或LN)等2021/7/18 星期日3.细胞表面的寡糖 唾液酸化的寡糖Lewisx 和它的异构体(sLex和sLea) 4.血浆中的可溶性蛋白 纤维蛋白原(FB) 、vWF、

8、iC3b2021/7/18 星期日（四）CAMs介导的细胞间的作用方式 1.同种亲和性结合 2.异种亲和性结合 3.通过连接分子结合2021/7/18 星期日Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.2021/7/18 星期日(五)CAMs的调

9、节 CAMs在胚胎发育期、免疫炎症反应及肿瘤转移等过程中有严格的时相性表达。 激素、细胞生长因子，细胞因子及炎症介质等启动的细胞信号转导通路能： 调节CAMs的数量：促进CAMs基因的表达或使某些粘附分子从细胞内转位到膜上，导致膜上CAMs增多； 通过磷酸化作用改变CAMs的粘附性或亲和力。2021/7/18 星期日二、几种重要CAMs家族的结构 与功能 2021/7/18 星期日（一）钙粘素家族(cadherin) 单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接(adherence junction)等。 该家族成员多达30多种，分为E、N、P

10、等，分布于不同的组织。 胞内区通过catenin(,)与actin相连。作用：参与胚胎发育、组织构建、肿瘤转移等。2021/7/18 星期日1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA

11、 s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g

12、(bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium and blood cells only)2021/7/18 星期日JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachm

13、entplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells2021/7/18 星期日 cadhrein介导的细胞间粘附减弱的机制： 1. E- cadhrein表达减少、基因突变导致结构异常；2.-catenin的磷

14、酸化（RTK或PTK作用）或突变； 已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有cadhrein或catenin 异常，结果导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日（二）整合素家族（integrin) 组成： 由、链组成的异二聚体, 已发现16种亚基和9种亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。结合依赖二价阳离子。 2021/7/18 星期日1.1亚族（VLA亚族） 细胞外基质（CEM）的受体 VLA1 (11) ： FN、LN、Col受体 VLA-3(31)： FN、LN、Col受体 VLA-6(61) ：LN受

15、体介导：细胞CEM， 细胞（如WBC）细胞（如内皮细胞）2021/7/18 星期日IntracellularIntegrin a5b1 = fibronectin receptorIntegrin a6b1 = laminin receptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignalling molecules2021/7/18 星期日Hemidesmosome connecting an epithelial cell to the basal lamina.The integrin alpha6 beta4 which localized

16、 to hemidosmosomes, binds to proteins in the plaques and to laminin in the extracellular matrix.2021/7/18 星期日 当整合素与ECM结合后，便在膜上聚集成簇，导致细胞骨架的重新组合，在整合素细胞内区的组装形成了粘附斑（focal adhesion，FA）以及与细胞长轴相平行的应力纤维。 FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多种信号转导蛋白组成的复合物结构。整合素与CEM结合及粘附斑形成时，能激活粘附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和其他PTK，并激活多条信号转导通路

17、：2021/7/18 星期日1.磷脂酶（PLC、PLA2）和PI-3K通路；2.多种蛋白激酶信号转导通路，如PKC通路、 Ras-raf-ERK通路和应激激活的JNK通路等；3. Ca2+的信号转导通路等。4. 小G蛋白Rho的信号转导通路； 这些由整合素引发的信号通路可通过蛋白质的磷酸化反应，调节基因表达和细胞周期，导致细胞骨架的组装和收缩，对细胞的表型和功能（细胞的增殖、分化、凋亡和细胞向新的位点迁移等）产生明显的影响。2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日2.2亚族(Leu-CAMs) 主要存在白细胞 , 称白细胞粘附分子。 命名LFA-1 （L2 )(CD11a/CD18

18、) Mac-1 （M2 )(CD11b/CD18) GP150/95 (X2 )(CD11c/CD18) 配体： Ig超家族的粘附分子，如 ICAMs等。2021/7/18 星期日Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosy

19、latedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion2021/7/18 星期日3. 3亚族(细胞粘附素） 主要存在于血小板表面，包括b3和V3，可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反应蛋白等结合，介导血小板之间的聚集及血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。2021/7/

20、18 星期日(三)Ig超家族粘附分子结构：单链，胞外区有Ig样结构 ICAM1，2，3 VCAM1 NCAM B7-1CD28， CTLA-42021/7/18 星期日2) CA-INDEPENDENT CAMs (Ig-like CAMs) members of the immunoglobulin superfamily involved cell-cell non-junctional adhesionssingle-pass transmembrane glycoproteins many isoforms, weaker interactions,changes of N-CAM e

21、xpression in developmentN-CAMs: mostly homophilic (Neural CAM)I-CAMs: heterophilic (Intercellular CAMs (on activated endothelial cells)the extracellular side: 5 Ig-like repeats and 1-2 fibronectin (type III) repeatsvarious extent of glycosylationthe cytoplasmic side:variable, involved in cell signal

22、ling, binds to the cytoskel., to GPI or secretedno adhesion plaques (?)2021/7/18 星期日分布 刺激物 整合素配体ICAM-1 激活 IL1， WBC 上的 LFA-1 EC等 TNF， Mac-1 IFNr ICAM-2 EC等 WBC上的 LFA-1VCAM-1 激活 IL1, Mono上的 VLA-4 EC TNF Lymph上的VLA-42021/7/18 星期日作用：与整合素一起，参与免疫、 炎症 反应，传递淋巴细胞的共刺激信号。使淋巴细胞激活的信号： 抗原信号：第一信号共刺激信号（第二信号）：由粘附分子介

23、 导的信号。B7-1CD28， CTLA-42021/7/18 星期日（四）选择素家族（Selectin） 识别SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。 单链，一次跨膜，胞外区从N端起依次为凝集素样区、表皮生长因子（EGF）样区和数个补体结合区。 配体为寡糖Slex、 Slea等 。 2021/7/18 星期日Major families of cell adhesion proteins. Cadherin are homophilic adhesion moleculesIg-superfamily are Ca2+ independent and participate in het

24、erophilic and homophilic.Selectins bind carbohydrate groups on adjacent cells only in the presence of Ca2+ 2021/7/18 星期日Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + co

25、unter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion2021/7/18 星期日组成：L Selectin 在各型leukocyte组成性表达；E -Selectin (ELAM-1) 表达于活化的 endothelial（ EC）；P -Selectin (GMP-140) 主要表达在血小 板颗粒和EC作用：介导炎症反应、凝血、血栓形成2021/7/18 星期日（五）CD44 跨膜单链糖蛋白， 胞内区通过ABP与肌动蛋白丝结合。 配体：细胞外基质透明质酸。2021/7/18 星期日标准型CD44（CD44s) 在血细胞、上皮细胞、内皮细胞及软骨中表达。变异型CD44（CD44v) 有近十种，在肿瘤细胞中表达。细胞，特别是高转移性的肿瘤细胞中表达。2021/7/18 星期日2021/7/18 星