疫苗临床试验设计

1、疫苗临床试验设计张燕平20180801本幻灯片仅代表作者个人观点，与作者任职公司无关本幻灯片仅用于培训目的 免责声明01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和II期设计III期设计This week in vaccines 11th February 2018.GAVI每年1亿人因病致贫疫苗将使41个国家2400万人口免于贫困（2016-2030）疫苗的功绩Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.The mos

2、t important vaccines for each age group are reported.Special target groups for vaccination in the 21st century. The most important vaccines for each target group are reported.不同年龄段所需重要疫苗EbolaRotaNoroHPVDenguePneumococcusCA16创新疫苗研发的热点2017年10月8日国务院发布关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见，鼓励加快研制和研发一批新药（疫苗），化解临床试验难题

3、，支持临床研究机构发展，激励临床研究者创新。 新产品Stefan HEK, et al. Challenges and responses in human vaccine development. Current Opinion in Immunology 2014, 28:1826疫苗研发周期临床试验疫苗评价：安全性、效力生物标记提出新假说临床研究自然感染：生物标记计算分析分析、验证、建模基础研究机理分析：概念性验证PoCDrugs, vaccines, and diagnostics: The Process. /ebola/covering-the-science/the-proces

4、s/疫苗研发阶段临床试验FDA审核量产临床前药物发现Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗研发耗时及投入耗时预算支出发现抗原和生产非临床试验（动物）临床试验（I-III期）整理资料注册申报上市后监测商业量产新药临床试验申请生物制品许可申请Samantha V, et al. Vaccination. /vaccination疫苗创新历史疟疾结核伤寒脑膜炎百日咳登革热脊髓灰质炎寨卡水痘麻疹单核细胞增多症肝炎腹泻性疾病埃博拉宫颈癌艾滋病Bruno G, et al. Development of the

5、 Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine: One more step forward. Vaccine. 2015 Dec;33(50):7100-7111疫苗创新过程-举例 登革热疫苗从立项至III期效力试验结束历时20余年“ To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a postmortem examination: he may be able to say what the experi

6、ment dies of.” “试验结束后给统计师打电话就相当于让统计师做尸检，他可能会告诉你死因是什么” -R.A. Fisher, 1938临床试验无法重来数据收集录入数据统计分析试验报告试验方案质量源于设计Quality by Design入出01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和II期设计III期设计疫苗临床试验的要求伦理时限质量管理规范good practice standards GXPs法律法规指南GMP,GCP,GCLP,GLP,GSP 赫尔辛基宣言药品管理法药品注册管理办法成本

7、试验方案The Concept of Quality in Clinical Research. Dorota witua. Senior Clinical Quality Assurance Advisor. AstraZeneca.疫苗临床试验设计和报告撰写相关指南国内指南疫苗临床试验技术指导原则 2004 疫苗临床研究报告基本内容书写指南 2005预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则 2005 （2018修订稿征求意见中）中国GCP 2003（修订中）新药I期临床试验申请技术指南 2018药物I期临床试验质量管理指导原则 2011健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算

8、指导原则 2012药物临床试验的生物统计学指导原则 2016临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则 2016VS国外指南Guidelines on clinical evaluation of vaccines: Regulatory Expectations. WHO Technical Report Series, Annex 9. 2016Annex 1 of WHO Technical Report Series, No. 924. 2001 Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines. EMA. CHMP/VWP/1646

9、53/05.Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials. FDA. 2007Pediatric Toxicity Tables. NIH DIMD.2007 ICH-E3 Structure and Content of Clinical Study ReportsICH-E6 GCPICH-E8 General Consideration for Clinical TrialsICH-E9 Statistica

10、l Principles for Clinical TrialsICH-E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical TrialsNIH-FDA Phase II/III protocol templateSPIRIT 2013: protocol content guideline for clinical trials疫苗各期临床试验的总体要求分期原理评价受试者样本量试验设计I期首个人体试验安全性和免疫原性健康成人10-100对照或无对照II期在目标人群的初步评价安全性和免疫原性剂量目标人群50-500随机双盲对照II

11、I期对目标人群的全面评价保护效力和安全性目标人群1000-150000随机双盲对照IV期上市后监测安全性、有效性和群体效果接种人群或全人群多种可能流行病学研究疫苗临床试验面临新挑战国内注册试验难度和标准提高试验设计现场操作寻求海外市场但准入门槛高上市的创新疫苗尚未惠及全球部分二类疫苗产能高于国内实际需求境外临床试验的需求和资源间的不匹配研发中的创新疫苗（适应症）申办企业人力资源不足医学/统计/药物警戒/临床试验质量管理国际化-海外市场准入门槛高-WHO PQ01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和

12、II期设计III期设计疫苗临床试验的特点Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗药品受试人群基试者5000患者安全性关注短期征集性AE；非征集性AE，长期罕见AE非征集AE（短期和长期）对AE的接受度低高特殊的注册策略WHO 预认证，FDA，EMA等WHO很少参与全球注册生产工艺挑战生物制品，临床桥接（批间比较）充分定性、分析对比注册批准问题生产和临床以临床为主研究目的预防疾病/死亡/后遗症治疗疾病、提高生存率、改善生活质量公共健康获益对未接种人群产生群体免疫效应个人获益证明

13、效力免疫替代指标效力试验/保护效果研究疾病相关的替代指标预后：“生存或死亡”血清学检测结果可重复是注册批准的前提实验室间的可比性较低并不总是要求缩写英文全称中文翻译FIHFirst in Human 首个人体试验GMCGeometric Mean Concentration 几何平均浓度GMTGeometric Mean Titer 几何平均滴度ICPImmune Correlate of Protection 保护相关免疫指标LLODLower Limit of Detection 最低检出量LLOQLower Limit of Quantification 最低定量限RRRelative

14、Risk 相对危险度ARAttack Rate 罹患率VEVaccine Efficacy疫苗保护效力相关缩略语相关术语定义英文全称中文翻译定义Investigator Brochure (IB)研究者手册有关试验疫苗在进行人体试验时已有的临床和非临床研究资料内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据Solicited AE 征集性AE主动监测AE在疫苗接种后的特定随访时间内，由研究者或受试者主动收集的不良事件信息临床研究中作为安全性终点来收集的不良事件通常默认与试验疫苗有关预先在方案和CRF中列出Unsolicited AE 非征集性AE非主

15、动监测AE在临床研究中报告的除征集性不良事件外的其它不良事件也包括在指定的征集时间窗之外报告的征集性不良事件Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)疑似非预期严重不良反应可疑：与试验疫苗的关系是至少“可能相关”非预期：指不良反应的性质、程度、后果或频率，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险。严重：指不良反应的严重性达到严重不良事件的标准：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致伤残或器官功能损伤、影响工作能力；导致住院或延长住院时间；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

16、血清转换率（Seroconversion） 接种后血清抗体浓度或滴度的升高达到预先确定的值。接种前未检出抗体（低于LLOD或低于LLOQ）的受试者，血清转换率定义为接种后血清抗体浓度或滴度的升高达到某定量水平。接种前已存在抗体的受试者，血清转换率定义为接种后抗体滴度或浓度较接种前达到成倍的增长（增长倍数根据疫苗的不同而有所区别，可以是2倍、4倍、8倍或更高倍数）。血清保护率（Seroprotection)接种后血清抗体浓度或滴度高于已知的保护性水平血清转换率/血清保护率疫苗效力指免疫人群相对于未免疫人群发病率下降的百分率，为直接保护作用。评价疫苗对预防疾病或感染的金标准是前瞻性随机双盲对照的保

17、护效力试验疫苗效力当以预防疾病作为判定终点的效力试验，存在实施与伦理上的困难时，应努力发现、建立保护作用与免疫学指标之间的相关联系疫苗保护效力（VE）= （Rp Rv）/ Rp 100% Rp：安慰剂对照组发病率（人年）Rv：试验疫苗组发病率（人年）计算举例：疾病发生率: 在接种人群中 2 /100, 在未接种人群中 5/100 相对危险度 (RR): 5% / 2% = 2.5 效力: (1 - 1/RR) = 60%效力试验（Efficacy)疫苗名称检测方法免疫学替代终点水平流感疫苗血凝抑制试验（HI）1:40脊髓灰质炎疫苗中和试验1:8狂犬病疫苗中和试验0.5 IU/ml白喉疫苗中和试

18、验0.01 IU/ml，0.1IU/ml（长期保护）乙型脑炎疫苗蚀斑减少中和试验（PRNT）1:10麻疹疫苗蚀斑减少中和试验（PRNT）120脑膜炎疫苗血清杀菌试验（SBA）1:8肺炎多糖结合疫苗酶联免疫吸附试验（ELISA）0.35g/mlb型流感嗜血杆菌疫苗酶联免疫吸附试验（ELISA）0.15g/ml，1.0g/ml（长期保护）甲型肝炎疫苗酶联免疫吸附试验（ELISA）20 IU/ml乙型肝炎疫苗酶联免疫吸附试验（ELISA）10 IU/ml破伤风疫苗酶联免疫吸附试验（ELISA）0.01 IU/ml，0.1IU/ml（长期保护）水痘疫苗糖蛋白酶联免疫吸附试验（gpELISA）5 IU/

19、ml风疹疫苗免疫沉淀法10-15 IU/ml疫苗可预防性疾病的免疫学替代终点水平Immune correlate of protection (ICP)：指由疫苗诱导产生的，与接种疫苗后临床终点事件（感染或发病）的发生相关，可以用以预测疫苗保护效果的免疫学反应指标（体液或细胞免疫）。顾伟等.疫苗免疫学替代终点研究进展. 江苏预防医学,2017,28(1)完成随机对照期临床试验对疫苗有效性的评价后，可在疫苗上市后开展疫苗群体保护效果评价，以确定新疫苗在常规应用时的有效性。疫苗保护效果受试者选择受试者随访注册法规的要求接种的依从性评价标准：比例效力试验评价标准：差异保护效果研究许多约束条件真实世界

20、01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和II期设计III期设计临床开发计划Clinical Development Plan (CDP)目标人群研究目的和研究假设样本量试验设计的其它考虑项目资源需求 人力预算临床物资第三方服务商时限国际化考虑Pre-IND 会议计划IND资料与监管机构的沟通注册法规的演变趋势国际化的计划I期II期II期上市后临床试验关键节点关键决策点Go/no-go标准突发事件预案合作伙伴、注册和其它商业发展问题预期说明书内容化学和物理成分非临床药学结果非临床试验结果 科学合理性

21、商业合理性临床试验计划每期临床试验注册考量策略计划临床目标流行病学考虑未满足的临床需求未满足的市场需求市场预期产品情况: 最佳和最低接受程度与其它产品的协同国际市场考虑市场竞争环境 (已知和潜在）疫苗研发全链条的医学规划贯穿产品生命周期全程研发 R & D0期 I期 II期 III期 资料整合 批准上市商业化IV期 以注册为目的 I II III期 + 流调/疾病负担 新适应症 特殊人群 保护效果评价 安全性监测 WHO PQ医学策略临床整体规划研究结果发表 + 产品综述 + 信息检索 市场支持+受种者教育医学信息内部+外部医学培训临床研究方案设计和撰写研究者手册撰写报告撰写和分析医学监查同上

22、医学事务产品安全+风险管理药物警戒说明书和资料审核注册支持目标人群的确定及其社会文化因素 目标疾病和试验疫苗的风险评估 目标疾病的发病率和环境因素 剂量和接种途径的确定 注册申报策略 根据疫苗特点制定可行的系列临床试验计划明确每期/每个临床试验的地位和作用考虑：必做的和可以免除的临床试验 举例：免剂量探索？II期和III期合并？不同临床试验的多个方面应尽量采用相同的标准主要指标的定义和测量时间点、检测方法方案违背的定义和处理方式医学编码词典等在实施过程中及时调整疫苗临床试验总体计划IIb期 S+I+剂量比较 ( 16-23岁 女 N=45+1000）III期 S+I+效力 （16-23岁 女

23、N=5700) III期 S+免疫桥接 ( 16-23岁女 N=3900）III期 效力/批间一致性 （16-23岁 女 N=11500 III期 S+I ( 9-15岁 女/男 16-23岁女 无对照 N=3000）III期 S+I ( 9-15岁 女/男 安慰剂对照 N=1650）III期 S+I 乙肝疫苗联合接种 ( 16-23岁 女 N=1800）1997199819992000200120022003200420052006HPV-11 I期 剂量递增+S+I （18-25岁 女 N=140）HPV-16 I期 剂量递增+S+I（ 18-25岁 女 N=109）HPV-16 IIa期

24、 剂量比较+S+I（ 18-26岁 女 N=480）HPV-18 I期 S+I N=40 16-23 女HPV-16 IIa期 S+I+效力 (16-25岁 女 N=2409）疫苗临床试验计划举例：Gardasil四价单价根据Gardasil. FDA clinical review.2006整理I-II期III期S: 安全性I：免疫原性疫苗临床试验计划 举例：Prevnar13分期受试人群研究目的免疫程序（月龄）对照联合接种受试者人数13vPnCPCV7探索性试验I期18-50岁成人美国安全性1剂23vPSNA1515(23vPS)II期婴儿和幼儿美国安全性和免疫原性3+1剂2-4-6,12

25、-15PCV7Pediarix(2-4-6)ActHIB(2-4-6,12-15)121126确证性试验（关键）III期婴儿和幼儿美国安全性和免疫原性评价联合接种（百白破/Hib/MMRV）3+1剂2-4-6,12-15PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)PedvaxHib,ProQuad,VAQTA(12-15)332331III期婴儿和幼儿美国批间一致性评价联合接种（破伤风/IPV/HBV）3+1剂2-4-6,12PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)MMRII,Varivax,Havrix(12)1455244III期婴儿和幼儿波兰安全性和免疫原性13v

26、PnC +/- 聚山梨醇酯803+1剂2-3-4,12PCV7Pentaxim,ActHIB (2-3-4)Engerix-B(2),Priorix(12)500(250+250)NA支持性研究（Catch-up补种）III期婴儿和幼儿波兰评价在未接种儿童中补种的免疫原性补种NANA354-III期法国免疫原性在未完成常规PCV7接种的儿童中采用13vPnC/13vPnC,PCV7/PCV7 或PCV7/PCV133+1剂2-3-4,12PCV7Pentavac(2-3-4,12)302309III期美国安全性和免疫原性在=3剂PCV7）接种1或2剂13vPnC补种NANA307根据Prevn

27、ar. FDA clinical review.2016整理根据Prevnar. FDA clinical review.2016整理疫苗临床试验计划：举例 Prevnar（续）分期受试人群国家研究目的免疫程序（月龄）对照联合接种受试者人数13vPnCPCV7支持性研究（在多个国家评价联合接种）III期婴儿和幼儿德国安全性和免疫原性评价联合接种（白喉/HBV/HIB）3+1剂2-3-4,11-12PCV7Infanrix hexa(2-3-4,11-12)300303III期婴儿和幼儿意大利安全性和免疫原性评价联合接种（白喉/HBV/HIB）2+1剂3-5,11PCV7Infanrix hex

28、a(3-5,11)302302III期婴儿和幼儿加拿大安全性和免疫原性评价联合接种（NeisVac-C/Pentacel）3+1剂2-4-6,12PCV7NeisVac-CPentacel(2-4-6)MMR II+Varicella (12)300303III期婴儿和幼儿西班牙安全性和免疫原性评价联合接种（脑膜炎/百白破/IPV）3+1剂2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)Meningitec (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)MMRII (12)314302III期婴儿和幼儿西班牙安全性和免疫原性评价联合接种（NeisVac-C/Infan

29、rix hexa）3+1剂2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)NeisVac-C (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)Priorix (12)218226III期婴儿和幼儿英国安全性和免疫原性评价联合接种（脑膜炎疫苗/Pediacel）3+1剂2-4-6,15PCV7NeisVac-C (2-4,15)Pediacel (2-3-4)Menitorix (12)139139III期婴儿和幼儿印度安全性和免疫原性评价联合接种（五联苗）3+1剂6-10-14（周）,15月龄PCV7 Easyfive:DTP-Hib-HBV (6-10-14周龄)Bi

30、opolio (6-10-14周龄)178175支持性研究（欧洲批间一致性）III期婴儿和幼儿欧洲批间一致性3+1剂2-3-4,12NAPentaxim(2-3-4)Engerix-B(2) Priorix(12)269-01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和II期设计III期设计研究题目 (概览)背景信息研究目的/终点研究设计受试者选择和排除受试者治疗有效性评价安全性评价不良事件研究终止统计学质控和质保伦理数据处理和记录发表政策研究流程图/时间表参考文献附件/附录临床试验方案的主要内容临床试验

31、方案的关键元素研究设计研究目的/终点入选/排除标准研究流程统计学疫苗临床试验设计的统计学考虑探索性试验/确证性试验观察指标(终点）偏倚控制试验设计统计分析集探索性试验临床试验的早期（I期和II期）需要进行一系列的探索性试验，应有清晰和明确的目标根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的依据虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据确证性试验临床试验的后期（III期）事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，为评价药物的有效性和安全性提供有力证据，以说明所开发的药物/疫苗对临床是有益的对涉及药物有效性和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回

32、答最关键的假设检验应根据试验主要目的产生主要假设检验应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束后严格按照预先设定完成药物临床试验的生物统计学指导原则 2016观察指标（终点）第一步：根据研究目的，严格定义与区分主要指标（终点）和次要指标（终点）第二步：根据主要指标的性质和特征制定统计设计策略，以达到预期研究目的性质：定量或定性特征：一个或多个、单一或复合、临床获益或替代指标、客观或主观等定义：指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目统计学中常将观察指标称为变量，分为定量指标和定性指标观察指标必须在研究方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意修改设计阶段药物临床试验的生物统计学指导原

33、则 2016定义与主要研究目的有本质联系，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标主要终点的选择应根据试验目的易于量化、客观性强、重复性高、公认的标准通常主要指标仅为一个，用于评价药物的疗效或安全性或生存质量若一个主要指标不足以说明药物效应时，可采用两个或多个主要指标方案中应详细描述所关注的主要参数及其假设检验、对总类错误概率的影响及其控制策略主要终点的修改对主要指标任何方面的修改，均应谨慎行事、充分论证并在揭盲前完成主要指标（终点）不允许揭盲后对主要指标进行任何修改药物临床试验的生物统计学指导原则 2016定义与次要研究目的相关的效应指标，或与试验主要目的相关的支持性指标需在方案明确次要指标的

34、定义，并对其在解释试验结果时的作用及相对重要性加以说明次要终点的选择一个临床试验，可以设计多个次要指标可以不对类错误进行调整但次要指标也不宜过多，足以达到试验目的即可次要指标（终点）药物临床试验的生物统计学指导原则 2016定义当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标当临床疗效需要通过多个指标综合评价时，采用复合指标，可以在不对类错误进行调整的情况下解决多重性的问题将多个指标综合成单一复合指标的方法需在试验方案中详细说明主要指标为复合指标时，可以对复合指标中有临床意义的单个指标进行单独的分析复合指标（终点）药物临床试验的生物统计学指导原则 2016定义

35、替代指标是指在直接评价临床获益不可行时，用于间接反映临床获益的观察指标一个指标能否成为临床获益的替代指标，需要考察：指标与临床获益的关联性和生物学合理性在流行病学研究中该指标对临床结局的预测价值临床试验的证据显示：药物对该指标的影响程度与药物对临床结局的影响程度一致优势和劣势选择替代指标为主要指标，可以缩短临床试验期限但也存在一定的风险，尤其是“新”替代指标药物在替代指标上的优良表现并不一定代表药物对受试者具有长期的临床获益同时不良表现也不一定表示没有临床获益替代指标药物临床试验的生物统计学指导原则 2016偏倚控制-概念定义：偏倚(bias)又称偏性，是临床试验在设计、执行、分析评价过程中产

36、生的、可干扰疗效和安全性评价的系统误差偏倚包括：各种类型的对研究方案的违背与偏离由于偏倚会影响疗效、安全性评价结果，甚至临床试验结论的正确性，因此在临床试验的全过程中均须控制偏倚的发生随机化和盲法是控制偏倚的重要措施药物临床试验的生物统计学指导原则 2016随机化随机化是临床试验的基本原则是疗效和安全性评价的统计学方法的基础随机化原则的体现，在于每位受试者均有同等的机会被分配到试验组或对照组中的过程或措施随机化过程不能受研究者和/或受试者主观意愿的影响随机化的目的是使各种影响因素在处理组间的分布趋于相似随机化与盲法相结合，可有效避免处理分组的可预测性，控制对受试者分组的选择偏倚药物临床试验的生

37、物统计学指导原则 2016随机化方法分组随机和试验顺序随机随机化的方法区组随机化法分层随机化法随机化的方法和过程应在试验方案中阐明使人容易猜测分组的随机化的细节（如区组长度等）不应包含在方案中药物临床试验的生物统计学指导原则 2016区组随机化法当受试者的入组随时间有所变化时，区组随机化是临床试验所必须的减少季节、疾病流行等客观因素对疗效评价的影响减少因方案修订（如入选标准的修订）所造成的组间受试者的差异原则区组的大小要适当太大易造成组间不均衡太小则易造成同一区组内受试者分组的可猜测性研究者及其相关人员，应对区组长度保持盲态，在开放试验中尤为重要尽可能减少分组的可预测性可设定2个或多个区组长度

38、采用中央随机化系统分层随机化法如果药物的效应会受到一些预后因素（如年龄、性别、病理诊断、疾病的严重程度、生物标记物等）的影响时，可采用分层随机化，以保持层内的组间均衡性当仅有一个分层因素时，可采用固定模式的随机化，即分层因素的各水平的受试者数是按照事先设定好的比例进行随机化入组的举例：仅考虑性别因素，男性:女性为1:1分层因素一般不宜超过2-3个当需要考虑多个分层因素，由于事先无法确定各水平组合上的受试者比例，可采用“动态随机”已入组的受试者特征将影响下一个受试者的组别，系统将根据各层面上的组间均衡性决定受试者的随机化组别药物临床试验的生物统计学指导原则 2016盲法盲法是为了控制在临床试验的

39、过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚是控制因“知晓随机化分组信息”而产生的偏倚的重要措施之一目的是使临床试验中的各方人员对随机化处理分组的不知晓性临床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)单盲(single-blind)观察者盲（observer-blind)开放 (open-label)开放试验受试者和研究者都知道应用的是哪种疫苗单盲试验只有研究者知道应用的是哪种疫苗双盲试验研究者和受试者（包括与试验有关的申办方人员）都不知道应用的是哪种治疗观察者盲实施接种的人员不能参与疗效与安全性信息收集和评价，后者在试验过程中处于盲态药物临床试验的生物统计学指导原则 2016设

40、盲程度临床试验的设盲程度，应综合考虑药物的应用领域、评价指标和可行性，应尽可能采用双盲试验当双盲难度大、可行性较差，可考虑单盲/观察者盲，甚至开放性研究适用条件不同药物在剂型、外观或用法上存在很大的差异因组方不同导致气味上的差异（中药多见）其理由必须在方案中详细说明不得影响受试者分配入组的随机性方案中还须规定控制偏倚的具体措施尽量采用客观的主要指标采用中央随机化系统管理受试者的入组参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中尽量处于盲态-观察者盲应采用双盲设计的临床试验采用量表评价效应（神经、精神类药物）用于缓解症状的药物（过敏性鼻炎、疼痛等）以“受试者自我评价”等主观指标为主要终点的临床试验以安

41、慰剂为对照的药物临床试验的生物统计学指导原则 2016双盲临床试验的要求试验药和对照药（包括安慰剂）在外观上的一致性剂型、形状、颜色、气味试验组与对照组在药物使用上的一致性药量、给药方法、用药途径若要达到双盲的目的，可采用双模拟技术受试者的用药次数与用药量将会增加，可能导致用药依从性的降低安慰剂应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份双模拟技术即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致胶囊技术将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，需有相应的技术资料支持。药物临床试验的生

42、物统计学指导原则 2016编盲和盲底盲底定义：随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底药品编盲定义：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录盲底保存完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床试验负责单位和药品注册申请人分别保存双盲试验当试验组和对照组的例数不等时（例如：随机比例2:1），采用一次揭盲当试验组和对照组的例数相等时（随机比例1:1），一般采用两次揭盲法第一次：分组信息第二次：治疗药物揭盲由保存盲底的有关人员执行盲底泄露超过20%，双盲试验无效揭盲规定 揭盲盲底如下: A =对照组 B

43、 =试验组 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016应急信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况每一个编盲号设置一份应急信件（在线揭盲系统除外）应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往现场由现场授权人员负责保存，非必要时不得拆阅紧急揭盲发生紧急情况或受试者需要抢救必须知道接受的是何种处理时由研究人员按方案规定的程序拆阅应急信件，并上报相关方一旦被拆阅，该编号受试者将中止试验，研究者应将中止原因记录在CRF所有应急信件（拆阅后的与未拆阅的）在试验结束后随CRF收回应急信件和紧急揭盲在线揭盲范例药物临床试验的生物统计学指导原则 2016平行组设计 (parallel group desi

44、gn)为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组受试者随机地分入各个组别，受试者在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件均相同交叉设计(crossover design)按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各个处理间的差异最简单的为22交叉设计析因设计 (factorial design)通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物同时进行评价检验每个试验用药物各剂量间的差异，试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当组合，常用于复方研究试验设计类型疫苗临床试验最常用平行组设计药物临床试验的生物统计学指导原

45、则 2016定义由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验应注意的问题当各研究现场实验室的检验结果或参考值范围有较大差异时，应采取相应的措施，例如：统一由中心实验室检验检验方法和步骤的统一培训一致性测定样本量的估计是在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此，若各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降低对主要变量的分析需考虑中心效应若可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验双盲多中心临床试验盲底一次产生当研究现场数不多时，应按现场分层随机当现场数很多但每个现场的病例数不多时，可不按现场随机多中心临床试验药物临床试验的生物统计学指导原则 2

46、016优效性检验(superiority)定义：主要目的为显示试验药物的效应优于对照药（阳性药或安慰剂）的试验举例：评价保护效力等效性检验(equivalence)定义：主要目的为确认两种或多种治疗效果的差别大小在临床上并无重要意义的试验举例：评价批件一致性非劣效性检验(non-inferiority)定义：是指主要目的为显示试验药物的效应在临床上不劣于对照药的试验举例：评价免疫原性假设检验非劣效/等效检验统计推断一般采用置信区间法两组之间差别无统计学意义并不能得出两组等效或非劣的结论药物临床试验的生物统计学指导原则 2016对照的类型有对照 安慰剂 剂量比较 活性药对照无对照 描述性的 历史

47、性对照常在评价新疫苗时采用（如：保护效力）随机比例一般按1:1分配阴性对照种类安慰剂生理盐水不含有效活性成分但其它成分（如佐剂、赋形剂等）与试验疫苗相同与所研究疾病无关预防其他疾病的疫苗阴性对照多种情况随机比例可设为1;1、2:1或更高阴性对照种类预防相同疾病的疫苗同一疫苗的不同剂量阳性对照对 照原则已广泛应用的对相应适应症的疗效和用量已被证实使用它可以有把握地期望在试验中表现出相似的效果阳性对照疫苗原有的用法与用量不得任意改动重点关注阳性对照的有效性数据来源试验设计良好的试验结果既往试验已明确显示阳性对照或与其类似的药物优于安慰剂，且疗效稳定*根据上述试验数据能可靠地估计出阳性对照的效应大小

48、阳性对照的效应估计是非劣效试验的关键设计参数 确定非劣效界值估计时应充分考虑历史研究间的变异既不能用历史研究中最好的疗效数据也不能仅用荟萃分析的点估计数据效应估计有历史局限性，受到很多因素诸如当时的受试人群、合并用药、疗效指标的定义与判定、阳性对照的剂量、耐药性以及统计分析方法等的影响。因此，采用非劣效试验设计时要尽可能地确保本次临床试验在以上提及的诸多因素方面与历史研究一致。当阳性对照疫苗效力的稳定性和有效性受疫苗质量、抗原变异、接种覆盖率及其他保护措施、地区、流行病学、社会经济及其他人群特征等因素所影响时，应考虑另设安慰剂作为内部对照。阳性对照的选择当试验疫苗为联合组份时，对照选择已获批准

49、的非研究组份与研究无关的预防其他疾病的疫苗多价疫苗如其中包含预防新传染病的组份，对照中不应含有该组份如这种新传染病疫苗已获批准或其效力和安全性已被证明，可包含在对照组中，但应单独进行接种当随机对照试验评价保护效力不可行时原因：不符合伦理学发病率低，计算效力所需随访期较长可采用：观察性队列研究病例对照研究特殊情况下对照的选择过去现在将来横断面研究随机对照研究病例对照研究回顾性队列研究前瞻性队列研究证据的力度动物试验体外实验室意见/观点/社论病例报告横断面研究病例报告病例对照队列RCTSR/MASR/MA：系统综述/荟萃分析RCT：随机对照试验/news/2017/04/04/which-heal

50、th-studies-are-reliable-acsh-explains-epidemiology-11087各类流行学相关研究的可靠性需预先确定一个界值等效性检验：等效界值（上限和下限）非劣效性检验：非劣效界值（下限）血清阳转率/血清保护率的率差的可信区间下限一般设为-10%（多数疫苗采用-10%）或-5%（更高标准）GMC/GMT比值的可信区间下限一般设为0.67（如流感）或0.5（如PCV）优效性检验：有时也需要设下限界值的确定原则不超过临床上能接受的最大差别范围小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家药物临床试验的生物统计学指导

51、原则 2016界 值样本量的确定与以下因素有关：设计/假设检验的类型主要终点的明确定义临床上认为有意义的差值（界值）检验统计量检验假设中的原假设和备择假设I类和II错误的概率类错误概率一般设定为双侧 0.05在非劣效检验等单侧检验中，一般设定为0.025类错误概率一般设定为不大于0.2在探索性试验中可适当放宽处理脱落和方案违背的方法药物临床试验的生物统计学指导原则 2016样本量定义正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析目的为后续试验是否能继续执行提供决策依据基于期中分析结果而中止试验的情况可以预见即使试验继续执行至试验结束也不可能得出试验药物有效的结

52、论风险：期中分析时的把握度一般较低发现试验药物的安全性存在隐患得出试验药物有效的结论风险：由于药物暴露时间不足导致安全性评价不充分期中分析期中分析的时点（日历时点或信息时点）、具体实施方式和所采用的消耗函数等应当事先制订计划并在方案中阐明期中分析包含了已揭盲的数据及结果，分析结果必须保持盲态，应由独立数据监查委员会(IDMC)执行，即使是开放的试验期中分析结果对试验相关人员保密注意事项基于期中分析结果而 终止试验的结论应审慎药物临床试验的生物统计学指导原则 2016原则试验进行过程中，一般情况下不宜更改方案需修改方案的情况入选/排除标准如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相

53、应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准样本量当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量方案的修订定义由具备相关专业知识和经验的一组专业人员组成的独立委员会，通过定期评估一项或多项正在进行的临床试验的累积数据，评价试验的安全性和有效性。职责保证受试者安全和利益确保试验的完整可靠性特点多学科性：临床专家、统计学家或医学伦理学家等独立性：IDMC的成员需没有任何利益冲突保密性：由于期中分析数据是非盲态的，因此需要由与试验无利益冲突的人员来担任统计分析的工作，并且注意保密性对安全性或有效性的累积数据进行期中分析

54、，以决定是否提前终止试验存在特殊安全问题的试验，如治疗方式有明显侵害性试验药物可能存在严重毒性纳入潜在的弱势人群进行研究，如儿童、孕妇、高龄者或他特殊人群（疾病终末期病人或智障的病人）受试者有死亡风险或其它严重结局风险的研究大规模、长期、多中心临床研究必要性药物临床试验的生物统计学指导原则 2016独立数据监察委员会（IDMC）包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）符合方案集（Per Protocol Set, PPS）安全集（Safety Set, SS）遵循原则使偏倚达到最小控制I类错误的增加意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）基本原则主要分析

55、应包括：所有随机化的受试者全分析集（Full Analysis Set, FAS）指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除后得到的。包括：几乎所有的随机化后的受试者统计分析数据集又称为“有效病例”或“可评价病例” 它是全分析集的一个子集，受试者对方案更具依从性将受试者排除在PP集之外的理由应在盲态审核时阐明纳入PP集的受试者一般具有以下特征完成事先设定的试验药物的最小暴露量主要指标用药前后均可以获得未对试验方案有重大的违背符合方案数据集当FAS集和PP集的分析结论一致时可加强试验结果的可信性安全性数据集在方案中明确定义通常应包括：所有随机化后

56、至少接受一次治疗的受试者药物临床试验的生物统计学指导原则 2016安全性数据集（SS）安全性数据集（SS）全分析集（FAS）有效性分析符合方案集（PPS）有效性分析目标人群安全性评估人群（SS）至少服过一次药物且至少接受过一次治疗后安全性评估的受试者全分析人群（FAS）至少服过一次药物且接受过至少一次治疗后有效性评估的受试者符合方案人群（PPS） 符合下面三个条件者:有效的基线值符合方案：不违背方案规定的入排标准,完成全部评估依从性良好(80%120%)不包括严重违反方案的受试者：违反入选排除标准合并使用禁用药物无主要变量的基础数据期健康、免疫功能正常的成人期和期选择能代表将来免疫接种的目标人

57、群若疫苗接种对象为儿童或其他特殊人群健康成人期-小规模目标人群用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性评价时，应分步进行按成人-儿童-婴幼儿的顺序20-30/年龄组受试人群的选择总体原则疫苗临床试验技术指导原则 2004入选和排除标准入选标准不宜过严，排除标准也不宜过多（创新疫苗I期需另行考虑）。受试者应符合年龄要求，住地固定征得本人和/或监护人同意，并签署知情同意书排除的对象为不符合医学或其他标准者：如具有心、肾衰竭指征患可疑进行性神经性疾患、癫痫/婴幼儿痉挛与其它疫苗接种的间隔期（如：1周内接种过灭活疫苗，14天接种过减毒活疫苗）长期使用抗生素者考虑免疫状态（如过敏体质、免疫缺陷、免疫抑制和/或

58、免疫机制不成熟）影响免疫应答的因素（如年龄、吸烟、饮酒史等）在试验期间可能离开试验住地的文盲、有社交或语言障碍、或有其他影响交流的情况特殊疫苗特殊考虑：如HPV在试验进行过程中如发现按原入选/排除标准难以选到合格的病例时，需分析原因如监查中发现常有违反标准入选病例现象或入选病例的限制过度情况则在不破盲的条件下可以考虑修改原入选/排除标准，并将相应分析计划的调整，如对修改前后进行分层分析等的考虑详细表述于修订方案中。后续剂次的禁忌标准情况：发热 （超过方案规定的入组标准）急性疾病（过去3天内）与其它疫苗的接种间隔不符合方案其它用药的时间要求不符合方案处理措施：推迟疫苗接种，直至情况缓解接种的延迟

59、应该尽量在规定的时间窗内统计分析集处理：超过允许的窗口期，应从PPS剔除盲态审核时决议情况：新发现或新发生符合某些首次排除标准的严重或重度不良反应接种后48小时内出现高热（如：腋窝温度 39.4C）伴或不伴惊厥接种试验疫苗后7天之内出现脑病癫痫发作SUSAR其它SAE视研究者判断违禁用药/接种疫苗研究者评估认为需终止试验疫苗接种的任何其他原因处理措施：受试者终止接种做好后续安全性随访暂时禁忌症绝对禁忌症每剂接种前，均应审视有无禁忌症Recommended and Minimum Ages and Intervals Between Doses of Routinely Recommended

60、Vaccines. ACIP. /vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/a/age-interval-table.pdf接种的窗口期疫苗和接种剂次 接种年龄推荐 最小接种年龄 下一剂接种 下一剂接种 的间隔期 的最小间隔期 常规疫苗接种最小年龄和间隔推荐 HPV流感脑膜炎PCVPPSVIPV轮状01疫苗研发过程02疫苗临床试验相关技术指南03疫苗临床试验的特点和相关定义04目 录疫苗临床试验设计探讨临床试验总体计划统计学考虑I期和II期设计III期设计主要研究目的是初步评价安全性和耐受性可以同时收集早期的免疫原性和有效性数据试验设计随机、双盲、