肾小球疾病免疫学发病机理

1、关于肾小球疾病的免疫学发病机理第一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月一、概述1933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50 年代 循环免疫复合物发病机理提出60 年代 免疫学发病机理公认80 年代 原位免疫复合物发病机理提出第二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月肾小球肾炎-免疫介导疾病体液免疫、细胞免疫： 始发因素 补体激活炎症细胞、炎症介质： 肾小球损伤并出现临床表现第三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月二、体液免疫反应发病循环免疫复合物(IC)形成原位免疫复合物形成第四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第六张，PPT

2、共六十七页，创作于2022年6月第七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月抗原 外源性抗原 药物、食物 细菌 真菌 病毒 支原体，寄生虫 其它 内源性抗原 细胞成份：核、浆、膜 蛋白成份： Ig, C1q 组织成份： 肿瘤、肾GBM、肾小管 其它第九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月三、IC介导的发病机理第十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（一）循环免疫复合物（CIC） 发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素：第十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月概念一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激

3、机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物（IC），由于肾小球的特殊结构和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。第十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月CIC在人体内运转、清除及致病过程在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径，因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。第十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月图. 循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径第十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 CIC沉着的决定因素：1. CIC的本身特性：IC大小及网络

4、样结构:超过2个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。 Ig的类及亚类2. RBC结合、转运CIC的能力3. 补体4. 单核巨噬细胞与系膜细胞 5. 肾小球的结构和功能状态第十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月CIC的本身特性：IC大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。 第十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月图. 抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成第十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Ig的结构、类及亚类第十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 图. 免疫球蛋白G (IgG) 分子结构简图第十九张

5、，PPT共六十七页，创作于2022年6月第二十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月表. 各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 IgG IgM IgA IgE IgD重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道尔顿) 150-160 900 160-400 190 180血清浓度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力有 最大 无 无 无抗细菌作用有 最强 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最强 ？ ？能否通过胎盘能 不能

6、 不能 不能 不能第二十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第二十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第二十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月RBC结合、转运CIC的能力红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降，造成CIC容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC）结合的C1q相结合第二十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 补体 补体活化后，C3b可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除

7、。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。 第二十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月补体系统的激活 补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。 补体系统的激活可以从C1开始-称为经典途径（classical pathway） 也可以越过C1、C2、C4，从C3开始-旁路激活途径 第二十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月一、经典激活途径参与补体经典激活途径的成分包括C1C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5C9），分

8、别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。第二十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（一）识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点 相结合至C1酯酶形成的阶段。 C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。（二）活化阶段 C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段（三）膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段第二十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月二、旁路激活途径旁路激活途径与经典激活途径不同之处: 1. 激活是越过了C

9、1、C4、C2三种成分，直接激活C3继 而完成C5至C9各成分的连锁反应;2. 激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。 旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。 旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。第二十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月单核巨噬细胞与系膜细胞professional: 专职 肝脏内的巨噬细胞： 在肝病变时清除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。 Non-professional: 非专

10、职 肾脏系膜细胞：吞噬 ferritin globin IC 第三十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（二）原位IC(in situ)发病 机理 概念： 血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。 第三十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月以肾小球固有成分作为抗原: 1、以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基 底膜损伤 急进性肾炎 I型 Goodpasture 综合征 2、以上皮细胞成分为抗原 实验性肾炎

11、大鼠： Heymann 肾炎： gp330近曲小管细胞刷状缘 肾小球上皮细胞(足突细胞) 3、 系膜细胞及系膜基质成分为抗原 实验性肾炎大鼠： 抗Thy-1肾炎第三十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月GBM结构成分一、胶原成分：IV型胶原二、非胶原成分：1. 糖蛋白： 层粘连蛋白(laminin) 纤维连结蛋白(fibronectin) 其它2. 蛋白多糖：硫酸类肝素 硫酸软骨素 透明质酸第三十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月种植抗原: 肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带

12、负电荷；当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上，导致原位免疫复合物形成。HBV相关肾炎： 抗 HBe抗体常带正电荷，吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧 血液中HBe抗原某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形成。如 DNA-抗DNA免疫复合物。第三十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（三）免疫球蛋白直接活化肾小球 固有细胞（配受体学说）血IgA通过IgAFc直接与系膜细胞IgAFc受体相结合，导致IgA肾病发生IgA.第三十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 四、细胞免疫T细胞在机体免疫应答反应中的研究 T细胞既能发挥效应细

13、胞作用，如Tc 、Td，又具有免疫应答调节作用，如Th、Ts细胞；分类见下表： 第四十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月表. T淋巴细胞亚群的分类表面标志MHC识别限制主要功能杀伤性T细胞CD3+ CD4+ CD8+I类MHC抗原杀伤靶细胞 (CTL, TC)分泌IFNr抑制性T细胞CD3+ CD4+ CD8+抑制靶细胞功能(TS)分泌TSF诱导辅助性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌淋巴因子(Tind/Th)辅助T,B巨噬细胞应答迟发型超敏反应性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌IFNr和白细胞(Td)移动抑制因子(MIF)抗抑制性T细胞CD3

14、+ CD4+ CD8- ？分泌Tcs因子，对抗抑(Tcs）制性T细胞功能 第四十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 进入机体内抗原被抗原呈递细胞(APC)识别并加工处理，与II类组织相容性抗原(MHC)结合，这种复合物被T细胞识别并结合到T细胞受体，使T细胞活化，T细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织损伤，或活化B细胞。第四十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月细胞免疫在肾炎发病机理中的作用 最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生，如用GBM抗原免疫过的CD4+ T细胞注入大鼠体内，35天后出现肾炎征状; 抗CD8单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小球肾炎。但在人类

15、尚缺乏直接证据。第四十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月五、炎症反应导致肾小球疾病抗原/抗体复合物 炎症反应 (肾小球) (炎症细胞炎症介质) 肾脏损伤第四十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（一）炎症细胞 肾脏固有细胞： 肾小球系膜细胞 肾小球脏层上皮细胞(足突细胞) 肾小球毛细血管内皮细胞 第四十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 肾内浸润细胞： 单核/巨噬细胞 中性粒细胞 血小板第四十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月（二）、炎症介质膜攻击复合物（MAC， C5b-9）活性氧（O-2，OH.,H2O2, 1O2）细胞因子：IL-1，ET，NO/ED

16、RF多肽生长因子：EGF，IGF，FGF，PDGF细胞粘附分子： ICAMs, VCAMs，selectins， Integrins第四十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 细胞粘附分子（CAM）及其配体 免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily, Ig-like): ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, PECAM-1(血小板-内皮细胞CAM-1) 选择素家族(selectins): L-selectin, P-selectin, E-selectin第四十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 选择素配体(包括粘蛋白-m

17、ucins):唾液酸化的糖类(sialyl lewis-x) GlyCAM-1 MAdCAM-1(mucosal vascular addressin) P-选择素糖蛋白配体-1(PGSL-1),CD34整合素(Integrins): VLA-4(very late activation antigen-4)CD11/CD18LFA-1(lymphocyte function associated antigens-1)第四十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月图. 选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子 的结构特点第五十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第五十一张

18、，PPT共六十七页，创作于2022年6月图. 中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图第五十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月 发病机理各论原发性肾小球疾病临床表现分类 急性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 隐匿性肾小球肾炎 肾病综合征第五十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论一、急性链球菌感染后肾炎 (一) 病因和发病机理 致病抗原： -溶血性链球菌A族、 链球菌分泌 的阳性蛋白: M蛋白、内链素 发病机理：循环免疫复合物: 原位免疫复合物： 抗原植入 直接激活补体旁路途径 病变第五十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月免疫复合物: 上皮

19、下、系膜区 炎性细胞浸润、炎症介质 免疫炎症、组织损伤 低补体血症： C3第五十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论二、 急进性肾小球肾炎 原发和继发原发病因分类： I型 原位IC 胶原IV非胶原区(NC1)：抗GBM II型 免疫复合物 III型 不清、血管炎 ANCA()继发病因分类： 系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病 感染性疾病 SLE 肾炎 细胞免疫介导： T细胞第五十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论原发性RPGN发病机理 病理特点 肾小球新月体形成 细胞: 肾小球上皮细胞-增殖、移行 淋巴细胞-浸润 纤维蛋白/细胞外基质-堆积第五十七张，PPT

20、共六十七页，创作于2022年6月1.肾小球内抗GBM抗体(IgG)沉积： 肾小球沿GBM线样 免疫炎症2.肾小球免疫复合物沉积: 毛细血管袢、系膜区IgG、补体沉积 免疫炎症3.肾小球寡免疫复合物沉积: 细胞免疫: T细胞 淋巴因子 组织损伤 发病机理第五十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论三、微小病变肾病 病因: 抗原、药物、感染、肿瘤，等 发病机制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白(Nephrin ,Podocin,等) 肾小球基底膜阴性电荷 细胞免疫 体液免疫第五十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论四、膜性肾病 上皮细胞下免疫复合物沉着 循环IC沉积：？ 原位IC为主：循环抗体与GMB抗原蛋白 或上皮细胞蛋白成份 足突表面、近曲小管刷状缘 gp330(megalin)大鼠 Heymann肾炎或植入抗原 补体系统参与发病：膜攻击复合物（C3b9）: 补体依赖性第六十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月发病机理各论五、 系膜