重组人生长激素在儿科临床应用

1、关于重组人生长激素在儿科临床的应用第一张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/162生长激素发展史1956年 从人垂体中分离和提纯GH(phGH)1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗1985年 报道60名GH治疗后患致命的退行性神 经疾病（Creutzfeldt-Jakob 病）禁用 体外重组人生长激素合成成功 hGH的大量临床应用成为可能1985年- 全球逾20万患者接受治疗第二张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/163FDA批准生长激素适应症1985年 儿童生长激素缺乏症（GHD）1993年 慢性肾功能不全肾移植前生长不足199

2、6年 HIV感染相关性衰竭综合征1996年 Turner综合征身材矮小1997年 成人GHD替代治疗2000年 Prader-Willi综合征（PWS）生长不足2001年 小于胎龄儿（SGA）持续矮小2003年 特发性矮身材（ISS）2003年 短肠综合征（SBS）2006年 SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿第三张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/164儿童的正常生长儿童生长发育分三个阶段 1. 生长快速期： 生后第一年 25cm 生后第二年 1012cm 2. 生长稳定期： 212岁 平均每年57cm 身高(cm)=年龄7+75 3. 青春期生长加速期：持续23年 男孩

3、：2528cm 女孩：2325cm 第四张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/165身高预测方法临床粗略预测法（靶身高TH）男孩身高（父亲身高母亲身高13）/ 2 7cm 2 女孩身高 （父亲身高母亲身高13）/ 2 6cm骨龄预测法相对准确但复杂如最终身高能达到TH57cm内认为生长正常年龄4岁10岁12岁14岁占成人期 男身高比值 女0.6080.6430.8140.8750.880.9530.9670.987第五张，PPT共八十八页，创作于2022年6月第六张，PPT共八十八页，创作于2022年6月年龄（岁）男女-2SD-1SDMedian+1SD+2SD-2SD-1S

4、DMedian+1SD+2SD3岁89.39396.8100.7104.688.291.895.699.4103.44岁96.3100.2104.1108.2112.395.499.2103.1107.0111.15岁102.8107.0111.3115.7120.1101.8106.0110.2114.5118.96岁108.6113.1117.7122.4127.2107.6112.0116.6121.2126.07岁114.0119.0124.0129.1134.3112.7117.6122.5127.6132.78岁119.3124.6130.0135.5141.1117.9123.1

5、128.5133.9139.49岁123.9129.6135.4141.2147.2122.6128.3134.1139.9145.810岁127.9134.0140.2146.4152.7127.6133.8140.1146.4152.811岁132.1138.7145.3152.1158.9133.4140.0146.6153.3160.012岁137.2144.6151.9159.4166.9139.5145.9152.4158.8165.313岁144.0151.8159.5167.3175.1144.2150.3156.3162.3168.314岁151.5158.7165.9173

6、.1180.2147.2152.9158.6164.3169.915岁156.7163.3169.8176.3182.8148.8154.3159.8165.3170.816岁159.1165.4171.6177.8184.0149.2154.7160.1165.5171.017岁160.1166.3172.3178.4184.5149.5154.9160.3165.7171.018岁160.5166.6172.7178.7184.7149.8155.2160.6165.9171.3第七张，PPT共八十八页，创作于2022年6月第八张，PPT共八十八页，创作于2022年6月9矮小的病因非内分泌

7、性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、生长激素受体缺陷aron综合征 胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等第九张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1610GHD主要病因遗传性GH-1基因突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质

8、瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性社会心理性侏儒体质性生长发育延迟营养缺乏性生长迟缓 特发性第十张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1611第十一张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1612第十二张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1613鉴别诊断生长激素缺乏（GHD）特发性矮小（ISS）小于胎龄儿（SGA）Turner综合征Prader-Willi综合征体质性生长和发育延迟软骨发育不良第十三张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1614导致儿童矮身材的重要原因大部分为特发性下丘

9、脑、垂体功能障碍小部分为继发性5%为GH基因缺陷所致第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病生长激素缺乏症(GHD)第十四张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1615GHD诊断标准身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位呈均称性矮小身高年增长率5cm或身高增长率SDS-1在两种生长激素刺激试验中GH峰值10g/L除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等骨龄落后2年或以上第十五张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1616GHD诊断生长激素刺激试验：完全缺乏，部分缺乏GH-IGF1轴功能测定IGF-1，IGFBP-324hGH分泌谱测定尿GH

10、测定第十六张，PPT共八十八页，创作于2022年6月GH-IGF-I轴功能测定 血GH测定GH缺乏常用筛查试验筛查试验方 法峰 值备 注运动试验中等至剧烈运动20，运动后2040空腹取血运动后204070%正常人GH峰值 10 ng/mL睡眠试验患儿入睡2小时内，20取血一次，共6次40100第十七张，PPT共八十八页，创作于2022年6月GH-IGF-I轴功能测定 血GH测定GH缺乏常用确诊试验筛查试验方 法 出现GH高峰时间备 注可乐定用量：0.15 mg/m，口服；服药后60、75和90取血，服药前取一次血作基值。6090可乐定服后可引起疲倦、入睡，少数可有恶心、呕吐。L-多巴用量：0.

11、15 g/1.73m或10 mg/kg，口服；服药物前后30、60、75和90取血，服药前取一次血作基值。6090可引起恶心、呕吐，多在1小时内消失。精氨酸用量：10%精氨酸溶液0.5 g/kg，静脉滴注；滴后30、60、90和120取血，用药前取一次血作基值。6090此药无特殊副作用。胰岛素用量：正规胰岛素0.05-0.1 U/kg ，静脉注射；注射后15、30、45、60、90和120取血，用药前取一次血作基值。4590注射前后测血糖，血糖40 mg/dL或较基值下降一半为有效刺激。注射前后60取血测定皮质醇。第十八张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1619实验诊断缺

12、乏“金”标准GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大同一药物刺激后结果的可重复性欠佳Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴刺激试验 精氨酸刺激试验 变异系数66%89% L-多巴刺激试验 变异系数86%检测方法对试验结果有影响 Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7g/L 放射免疫法结果4/9例为GHD 酶联免疫法6/13 免疫功能性GH检测为11/13 Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234 Cacciari E,et al J Chin E

13、ndocrine Metab,1994,79:1633-1669第十九张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1620其他辅助实验诊断刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节 血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况 儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确反映GH自然分泌 评价可通过24h内每间隔2030min采血检测GH分泌 但比较费时，繁琐，临床上不易开展 昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关 可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况 但每日或每夜排出GH量

14、不恒定，应连续收集几天晨尿来测定取均值第二十张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1621建议GH剂量 0.170.33mg/kg.d或0.070.14IU/kg.d 此剂量大于生理需要量疗效 第1、2年身高增长率 1012cm/年 第3年至以后 78 cm/年 终身高 终身高SDS在-1-2之间 未治疗SDS在-4-6之间GH治疗第二十一张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1622存在个体差异治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好GH剂量和疗效 疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高 的增加遗传靶身高(TH)性发育开始时身高SDS第1年身高增长率影响疗效

15、的因素第二十二张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1623GHD治疗处于青春期的矮身材GHD方案一 大剂量GH，建议剂量0.150.2 IU/kg.d方案二 联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 随机对照试验显示 GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3 单用GH者身高SDS为-2.7第二十三张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1624注射用重组人生长激素(rhGH)注册临床试验入选标准：1 419岁未进入青春发育期者；2 身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD；3 骨龄低于实足年龄2岁以上；4 增高速率5cm/年

16、（治疗前观察身高至少半年，每3月测定一次身高，此计算其增高速率）；5 二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均10ng/ml；6 治疗前根据Tanner分期：男孩为G1期，睾丸体积适于胎龄儿（AGA)5倍 低出生身长儿矮身材机率AGA 7倍第四十五张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1646GH治疗前的随访如果3岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长，建议由儿科内分泌医生随访骨龄并非预防身高的可靠指标，需进行矮身材的相关检查诊断SGA并不排除同时有GHDGH治疗前是否需GH刺激试验存在争议 多数SGA自发分泌的GH处于低水平，血IGF-1水平也较低第四十六张，PPT共八十

17、八页，创作于2022年6月2022/8/1647GH治疗小于胎龄儿矮小儿童期临床试验入选标准：临床诊断为小于胎龄儿患者年龄4岁，女6岁、男7岁，性别不限； 青春期前 (Tanner I期)出生后两年内没有实现生长追赶入组时身高低于同年龄同性别儿童的 -2 SDS身高生长速率低于5cm/年一年内任一项生长激素激发试验中，血清生长激素峰浓度 10 g/L骨龄年龄1糖调节功能正常出生胎龄37周从未接受过生长激素治疗受试者及其监护人均签署知情同意书第四十七张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1648SGA的rhGH治疗目的 初级目标:促进青春期前线性生长, 使身高在儿童早期正常化

18、二级目标:儿童晚期（青春期）保持正常身高 终级目标:达到正常成人身高第四十八张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1649SGA矮身材rhGH的治疗指征美国FDA的治疗指征出生体重和（或）身长低于同胎龄平均值-2SD2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2SD没有其他明显限制生长的因素存在 欧洲EMEA的治疗指征2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2.5SD遗传靶身高低于-1SD第四十九张，PPT共八十八页，创作于2022年6月50SGA的rhGH治疗 rhGH剂量 主张剂量个体化 SGA病因多样,矮身材发生机制不同 存在剂量依赖

19、效应 剂量越大,促生长效果越好 推荐剂量 LWPES指南推荐剂量:50-70g/kg.d(0.15-0.21 IU/kg.d) FDA批准剂量:70g/kg.d（0.21 IU/kg.d或0.48mg/kg.w） EMEA批准剂量:0.035 mg/kg.d(约0.1IU/kg.d)第五十张，PPT共八十八页，创作于2022年6月51Prader-willi综合征由于父源性印迹SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征临床表现胎儿期活动减少肥胖肌张力低下智力发育障碍矮身材、手脚短小低促性腺素性功能减退第五十一张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1652糖原累积病（g

20、lycogen storage disease,GSD）是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病有12型，以型最多见，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致型与、型以肝脏病变为主、型则以肌肉组织受损为主除型为X-连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病第五十二张，PPT共八十八页，创作于2022年6月53粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS)由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病。以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为等6级，其中型已改称为H

21、/S型每型又有若干亚型除型为性连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病第五十三张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1654粘多糖病的诊断筛查试验：甲苯胺蓝呈色法，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性第五十四张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1655 粘多糖病：丑陋面容：头大、头型异常、 骨骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形 矮小： 智力障碍： 第五十五张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1656软骨发育不全(achondroplasia,ACH)属于软骨化

22、骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常，为常染色体显性遗传出生时即有明显的身材矮小主要为四肢短，特别是上臂和大腿最为明显，而躯干正常特殊面容，如头大，面宽，前额突出，鼻梁扁平胸廓扁平，肋缘外翻腹部前突，臀部后翘手短而宽，下肢弯曲，步态摇摆智力和性发育正常第五十六张，PPT共八十八页，创作于2022年6月57软骨发育不良：头大、前额突出 第五十七张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1658第五十八张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1659成骨不全（ osteogenesis imperfecta）以反复多发性骨折和骨畸形为特点先天性成骨不全（重型）迟发型成骨

23、不全（轻型）先天性成骨不全：骨折始于胎儿或新生儿期患儿身矮，肢体粗短，伴多种骨畸形常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折第五十九张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1660迟发型成骨不全特点：出生后一年出现骨折和骨骼畸形，常伴短齿，龋齿， 脊椎侧凸，胸廓畸形，弯肋，驼背，短颈，下颌前突 常有蓝色巩膜 部分有传导性或神经性耳聋 患儿生长激素激发试验和血清IGF-1水平正常 X线片可见多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合 第六十张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1661慢性肾功能衰竭(CRF)长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育大剂量的生长激素可以改善患儿的终

24、身高 38名青春期前的CRF患儿的随机对照研究给予GH治疗身高SDS可以增加1.4而未治疗者在观察期间身高SDS反而下降0.6Haffner D ,et al.N Engl J Med.2000,343:923-930Myers SE,et al Eur J Pediatr ,1999,158:245-149第六十一张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1662性早熟与矮小第六十二张，PPT共八十八页，创作于2022年6月63中枢性性早熟诊断依据第二性征提前出现：女童8岁，男童9岁前血清促性腺激素水平升高达青春期水平：促性腺激素基础值，如LH5.0IU/L示性腺轴已发动GnR

25、H激发试验：GnRH2.5g/kg,100g/m2,iv,0,30,60min采血LH峰值F12IU/L，男性25IU/L,LH峰值/基值3，LH/FSH峰值比值0.61(RIA)，性腺增大：女孩B超显示子宫增大，卵巢内见到卵泡(卵巢容积1ml，任一侧卵巢内直径4mm的卵泡数达到4个以上)。男孩睾丸容积4ml，并进行性增大线性生长加速骨龄提前，超过实际年龄1岁以上血清性激素水平升高至青春期水平中枢性（真性）性早熟诊治指南 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志。2007 ，45：426-7。第六十三张，PPT共八十八页，创作于2022年6月2022/8/1664rhGH联合应用Gn

26、RHaGnRHa抑制性腺发育，降低性激素水平延缓骨骺融合改善患者终身高延长rhGH治疗时间第六十四张，PPT共八十八页，创作于2022年6月65 GnRHa + GH治疗Pasquino AM, JCEM,1999, 81: 948-51; Kamp GA,JCEM,1991,72, 301-7; DiMartino-Nardi J, JCEM,1991, 73:902-6; Sklar,CA, JCEM, 1991,73:734-8; Volta C. ACTA BIOMED, 2005; 76; 73-78. 临床现象： 部分CPP患儿在GnRHa治疗第1-3年， GV明显降低（如 第25百分位数，或第3百分位