高危肾癌切除术后治疗方法探讨叶烈夫

1、高危肾癌切除术后治疗方法探讨叶烈夫第1页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四第一部分 肾癌术后辅助治疗的必要性第2页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四RCC治疗概况JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483488. 致死率最高（most lethal ）的泌尿系统肿瘤 （死亡率10万人/年） 局限性或局部晚期占70%（可手术治疗）第3页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四远处转移患者的预后发生转移的患者1年生存率为50%, 5年生存率为0% 10%, 10年生存率为0% 5%。晚期肾

2、癌5年生存率从7.3%（1992-1995）提高到11.1%（2002-2008）。SEER第4页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四RCC术后预后的预测因素解剖学 肿瘤大小肾周脂肪累及肾上腺累及远处转移静脉癌栓淋巴结受累组织学Fuhrman分级肉瘤样改变微血管侵犯肿瘤组织学坏死集合系统累及亚型？ 临 床体能状态局部症状 恶病质相关症状 血小板增多 LDHCaShuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益分子水平CAIX ， VEGFK i- 67，P53Surv ivin、PTEN Vimenti

3、nEphA2 第5页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四局限性和局部进展性肾癌多因素预后评分系统单个因素进行预后评估的可靠性及准确性偏低，将肾癌预后相关的多因素综合分析可明显提高预测的准确性，结合分子标志物的预后分析系统是肾癌预后分析的发展趋势。目前，主要多因素预后评分系统包括：UISS评分系统（UCLA）SSIGN评分系统（ Mayo Clinic）Kattan评分系统（MSKCC）Karakiewicz评分系统（Europe）第6页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四UCLA 整合分期系统（UISS）Amnon Zisman, et al. J Clin

4、 Oncol 2001;19:1649-1657.风险UISS1997 TNM 分期Fuhrman 分级ECOG PS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III11高危IIIIII2，4166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-31VIV419%0第7页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四SSIGN评分系统Stage Size Grade and Necrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104

5、肿瘤大小(cm)101002Fuhrman分级12340013坏死无有01Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 23952400.第8页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四RCC根治术后无转移生存时间评分 02评分 35评分6100806040200无转移生存012345678910低危中危高危至转移或末次随访时间（年）第9页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四肾癌术后转移发生率Risk group Year1 Year3 Year5 Year10Low 0.5 2.1 2.9 7.5In

6、termediate 9.6 20.2 26.2 35.7High 42.3 62.9 68.8 76.4第10页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四多因素预后预测模型准确性仍有限。NCCN、EAU并未将Kattan、UISS、SSIGN及Karakiewicz评分系统作为常规推荐。但均指出，这些预测模型有助于筛选入组肾癌辅助治疗相关临床试验的患者。第11页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四辅助治疗-YES or NO？*1类用于选择性患者用于细胞因子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类2B类 3类未经特别说明，均为2A类NCCN = Nation

7、al Comprehensive Cancer Network一线治疗临床试验或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治疗或大剂量IL-2肾切除术 + 转移灶切除 或 减瘤切除术(如不能切除, 行一线系统治疗)复发I/II/III期手术切除后续治疗临床试验（首选）或索拉非尼或舒尼替尼或IFN或大剂量IL-2或低剂量IL-2IFN和最佳支持治疗 IV期 (转移性)NCCN肾癌临床实践指南观察或考虑参加辅助治疗临床试验第12页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四小 结肾癌严重危害人类，发病率仍在快速增长手术是首选的治疗方法，但术后复发和转移是影响治疗效果的主要问题迫切需要寻找有效的术后辅

8、助治疗手段，提高肾癌的整体治疗效果第13页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四第二部分 靶向药物作用机理及疗效第14页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:312940同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：Raf/MEK/ERK信号通路的多靶点多激酶抑制剂第15页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究纳入标准组织学/细胞学确诊为不可切除和/或转移性 RCC组织类型为透明细胞型可测量病灶过去8个月里有一次全身治疗失败ECOG P

9、S 0 或 1器官功能良好无脑转移MSKCC评分为低/中等风险多吉美400 mg bidn=451安慰剂n=452TARGET研究1中位PFS中位OS24周17.8月12周14.3月p0.000001p=0.0287随机化（1:1）N=9032005年12月 美国FDA批准多吉美用于晚期RCC治疗22006年11月 中国SFDA批准多吉美用于晚期RCC治疗截止目前，多吉美已在全球80多个国家成功用于RCC的治疗Escudier B, et al. N ENGL J MED. 2007; 356(2):125 -134.Kane RC, et al. Clin Cancer Res. 2006

10、Dec 15;12(24):7271-8第16页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四中位PFS：11.7月入组时间（周）中位OS: 24月生存时间（周）索拉非尼中国晚期肾癌IIT研究 共入组62例mRCC , 92%为二线或二线以上 可评价病例57例 ORR: 21%, CR: 1.75%第17页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四索拉非尼治疗mRCC: 上海的数据*. Zhang H, et al. Efficacy of sorafenib on metastatic renal cell carcinoma in Asian patients: res

11、ults from a multicenter study. BMC Cancer. 2009 Jul 21;9:249.病理确诊为期肾细胞癌，n=98总体有效率：24.5疾病控制率：87.8中位PFS：15月中位OS未达到第18页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四主要疗效指标 IIT 中国(n=57)上海数据(n=98)TARGETs (n=451)CR1.75%1%3cG250 IV x 24 weeks vs placeboASSURE(NCT00326898)20061923All RCCT1b, G3-4T2/T3a-3/T4 G1-4N+Sunitinib vs

12、Sorafenib vsPlacebo x 1 yearSORCE(NCT00492258)20071656All RCCLeibovich scoreSorafenib x 1 year vsSorafenib x 3 years vs placeboS-TRAC(NCT00375674)2007720All RCCT3/T4/N+Sunitinib x 1 yearvs placeboPROTECT(NCT01235962)20111500T2/G3-4T3/T4/N+Pazopanib x 1 yearvs placebo第36页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四索拉

13、非尼1年 安慰剂 2年400mg PO bid SORCE 研究主要终点：DFS次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险接受切除术治疗PS 0-1Leibovich评分 3-11索拉非尼 3年400mg PO bid SOrafenib versus placebo in patients withResected primary renal CEll carcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰剂 3年400mg PO bid纳入标准(1.5:1.5:1) 随机化Naomi B. Haas, et al. Cu

14、rrent Oncology Reports 2008, 10:245252. UK第37页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四n=444n=444n=444每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期索拉非尼 400 mg PO bid 6周舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周 安慰剂 用药6周ASSURE 研究主要终点：DFS次要终点：OS, 安全性, 分子标记物N=1332纳入标准pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移确诊的透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险或极高风险既往接受根治术或部分切除术Adjuvant Sorafen

15、ib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma随 机 化Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252. USACanada第38页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四S-TRAC研究高风险T3 N0-x M0Fuhrman分级2PS1或T4 N0-xFuhrman分级 任意PS 任意或任意T, N1-2Fuhrman分级 任意PS 任意舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周 1年安慰剂 1年随 机 化Sunitibib Treatment of R

16、enal Adjuvant Cancern=290Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252. USAGermanyIrelandFranceAustraliaItalySpainUKAustriaColombiaCzech RepublicDenmarkGreeceIsraelKoreaMalaysiaPolandSwedenSwitzerlandTaiwanSlovakiaChina第39页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四ARISER研究ccRCC, PS 0-1高风险T1b或T2, N

17、0/Nx, M0, Fuhrman分级3或T3或T4, N0/Nx, M0或任何T, N+, M0cG250 IV 15分钟 1次/周 持续24周随 机 化n=856安慰剂 IV 15分钟 1次/周 持续24周cG250：嵌合体单克隆抗体 Current Oncology Reports 2008, 10:245252. 新药单克隆抗体术后辅助治疗第40页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四中国开展的肾癌辅助治疗试验名称：索拉非尼术后辅助治疗完全切除的局部晚期肾癌的多中心、非对照临床研究试验设计：一项多中心、单组、开放性研究申办单位：中国医学科学院肿瘤医院，复旦大学肿瘤医院试

18、验中心：16家，计划入组70例观察时间：治疗时间一年，治疗后随访期五年第41页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四瑞金医院开展的研究 评价靶向药物术后辅助治疗局部晚期肾细胞癌的安全性和有效性Available in China&第42页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四病例与方法主要入组标准:年龄大于18岁，且ECOG体能状态评分 1局部晚期肾细胞癌 (Mayo Clinic SSIGN 6) 无远处转移病灶 (within 4 wks)肝功能、肾功能以及骨髓造血功能代偿良好ECOG:Eastern Cooperative Oncology Group S

19、SIGN: Stage, size, grade, and necrosisCancer 2003;97:166371.第43页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四病例排除标准:4周内接受过针对肾细胞癌的综合治疗存在脑或脑膜疾病 存在心血管或脑血管病变未经控制的高血压具有出血倾向或服用华法林第44页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四Group A (sorafenib)2007.12-2010.12; n=20Group B (sunitinib)2007.12-2010.12; n=23Group C (control)1992.1-2006.12; Pathologic sections re-reviewed; n=388第45页，共53页，2022年，5月20日，20点3分，星期四标准的药物起始剂量根据治疗反应调整剂量治疗持续时间：约为1年肿瘤治疗反应的评价：RECIST 标准不良反应的评价：NCI CTCAE RE