药品生产监督管理办法培训

药品生产监督管理方法.04第1页第2页《药品生产监督管理方法》政策官方解读一、药品生产步骤怎样落实新修订《药品管理法》要求？二、药品监管部门生产监管事权怎样深入明确要求？三、为何药品上市许可持有些人需要取得《药品生产许可证》？四、怎样申请取得药品生产许可证？五、怎样加强药品GMP质量监管？六、怎样做好生产步骤跨省监管工作？七、持有些人怎样开展药品年度汇报？八、持有些人怎样落实短缺药品汇报？九、药品生产步骤怎样加强风险管理？第3页一、药品生产步骤怎样落实新修订《药品管理法》要求？根据新修订《药品管理法》，为落实生产质量责任，确保生产过程连续合规，符合质量管理规范要求，加强药品生产步骤监管，规范药品监督检验和风险处置，修订了《药品生产监督管理方法》。一是全方面规范生产许可管理。明确药品生产基本条件，要求了药品生产许可申报资料提交、许可受理、审查发证程序和要求，规范了药品生产许可证有关管理要求。二是全方面加强生产管理。明确要求从事药品生产活动，应该恪守药品生产质量管理规范等技术要求，按照国家药品标准、经药品监管部门核准药品注册标准和生产工艺进行生产，确保生产全过程连续符正当定要求。三是全方面加强监督检验。按照属地监管标准，省级药品监管部门负责对本行政区域内药品上市许可持有些人，制剂、化学原料药、中药饮片生产企业监管。对原料、辅料、直接接触药品包装材料和容器等供给商、生产企业开展日常监督检验，必要时开展延伸检验。建立药品安全信用档案，依法向社会公布并及时更新，能够按照国家要求实施联合惩戒。四是全方面落实最严厉处罚。坚持利剑高悬，严厉打击违法违规行为。深入细化《药品管理法》有关处罚条款详细情形。对违反《药品生产监督管理方法》有关要求情形，增设了对应罚则条款，确保违法情形能够依法处罚。第4页二、药品监管部门生产监管事权怎样深入明确要求？为强化药品生产步骤监管,明确监管事权划分,《药品生产监督管理方法》在坚持属地监管标准基础上，细化了药品监管部门在药品生产步骤监管事权，做到权责清楚，确保药品生产监管工作落到实处。一是明确国家药监局主管全国药品生产监督管理工作，对省级药品监管部门药品生产监督管理工作进行监督和指导。二是国家药监局核查中心组织制订药品检验技术规范和文件，承担境外检验以及组织疫苗巡查等，分析评定检验发觉风险、做出检验结论并提出处置建议，负责各省级药品检验机构质量管理体系指导和评定。三是国家药监局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理，对药品生产场地进行统一编码。四是坚持属地监管标准，省级药品监管部门负责本行政区域内药品生产监督管理，负担药品生产步骤许可、检验和处罚等工作。第5页三、为何药品上市许可持有些人需要取得《药品生产许可证》？《药品管理法》要求，从事药品生产活动，应该经所在地省级药品监管部门同意，取得《药品生产许可证》。《药品生产监督管理方法》深入明确药品上市许可持有人（包含自行生产或者委托生产）应该申请取得《药品生产许可证》，并细化了相关工作程序和要求，对申请发证、到期重新审查、变更、注销、吊销等要求都进行了统一要求。一是从法律要求方面看。按照新修订《药品管理法》第三十二条、第四十一条规定，持有些人作为从事药品生产主体，不论自行生产药品还是经过委托生产药品，都属于生产行为，申请取得《药品生产许可证》，符合新修订《药品管理法》立法精神。二是从实际监管工作方面看。法律要求药品上市许可持有些人对药品从研制到使用以及上市后药品安全性、有效性和质量可控性负责，对药品生产连续合规和变更管理等连续改进依法负担责任。持有些人依法申请《药品生产许可证》，与当前药品生产监管政策和要求保持无缝衔接，更加好地落实持有些人主体责任，同时也明确了持有人取得许可证后相关行政管理方法。三是从推进“放管服”改革方面看。在持有些人试点期间，持有些人在招标、销售、税务等多方面存在“最终一公里”问题，持有些人申请取得药品生产许可证后，能够更好地释放政策红利，处理实际困难。第6页四、怎样申请取得药品生产许可证？《药品管理法》要求，从事药品生产活动，应该取得药品生产许可证。这是从事药品生产起点，也是必要条件。《药品生产监督管理方法》对生产许可证核发条件、办理程序时限、现场检验要求等步骤进行了要求。一是要求了取得生产许可证条件。从事药品生产，应该具备机构人员、设施设备、质量管理、检验仪器设备、质量确保规章制度等5方面条件。另外，还对疫苗生产企业进行了特殊要求。二是要求了许可程序和时限要求。申请人应该按照申报资料要求，向所在地省级药品监管部门提出申请。省级药品监管部门收到申请后，依据不一样情形，在要求时限内作出是否受理、是否给予同意决定。明确了药品生产许可中全部时间都是以工作日计，技术审查和评定、现场检验、企业整改等所需时间不计入期限。同时，药品监管部门应该公开审批结果，并提供条件便利申请人查询审批进程。三是要求了变更内容。对登记事项和许可事项变更内容进行了要求，明确了许可证变更办理时限等。对于不予变更，省级药品监管部门应该书面说明理由，并通知申请人享受依法申请行政复议或者提起行政诉讼权利。四是要求了许可证使用期届满发证。许可证使用期届满，需要继续生产药品，应该在使用期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。原发证机关在综合评定后，在药品生产许可证使用期届满前作出是否准予其重新发证决定，逾期未作出决定，视为同意重新发证，并予补办对应手续。同时，《药品生产监督管理方法》还要求了许可证补发、吊销、撤消、注销等办理程序要求。第7页五、怎样加强药品GMP质量监管？取消药品GMP认证发证是国务院做出重大决议布署，目标是为了提升GMP实施科学性，强化药品生产企业连续合规主体责任。新修订《药品管理法》进行了要求，国家药监局第103号公告也进行了工作布署和要求。在GMP认证发证取消后，药品监管部门将从以下几方面加强GMP监督实施，做好药品监管工作。一是全方面落实国务院“放管服”改革要求。自12月1日起，取消药品GMP认证，不再受理GMP认证申请，不再发放药品GMP证书。取消GMP认证发证后，药品生产质量管理规范依然是药品生产活动基本遵照和监督管理依据，药品监管部门将切实加强上市后动态监管，由五年一次认证检验，改为随时对GMP执行情况进行检验，监督企业合规性，对企业连续符合GMP要求提出了更高要求。二是深入明确了药品生产质量管理规范相关要求。《药品生产监督管理方法》对药品生产监管工作重新进行了顶层设计，对药品生产质量管理规范符合性检验检验频次及要求等都进行了明确要求，对生产过程中不恪守药品生产质量管理规范法律责任也进行了要求。经过上市前检验、许可检验、上市后检验、行政处罚等方法，将执行药品生产质量管理规范网格织得更紧密，监管检验形式愈加灵活，真正做到了药品生产质量管理规范贯通于药品生产全过程。三是深入明确事权划分。明确了国家和省级药品监管部门事权划分，以及国家药监局核查中心、信息中心等审评、检验、核查、监测与评价专业技术机构详细事权和责任。在全方面实施药品上市许可持有些人制度下，深入明确了跨省委托生产总体要求，确保全国执行药品生产质量管理规范标准尺度一致，有利于检验结果互联互通和共享使用，从而促进跨省委托监管能够落地实施。四是深入做好药品检验相关规范性文件制修订工作。《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理方法》等法律法规规章对药品检验进行了相关要求，国家药监局正在组织制订药品检验管理要求等配套规范性文件，为下一步细化检验工作、执行好药品生产质量管理规范打下坚实基础。第8页六、怎样做好生产步骤跨省监管工作？国家对药品管理实施药品上市许可持有些人制度。为做好持有些人委托生产尤其是跨省委托生产监管工作，《药品生产监督管理方法》对相关制度进行了明确要求。一是明确监管事权划分。坚持属地监管标准，省级药品监管部门负责本行政区域内药品生产监督管理，负担药品生产步骤许可、检验和处罚等工作。负责对药品上市许可持有些人，制剂、化学原料、中药饮片生产企业监督管理。二是加强跨省监管协同。对于持有些人和受托药品生产企业不在同一省，由持有些人所在地省级药品监管部门负责对药品上市许可持有些人监督管理，受托药品生产企业所在地省级药品监管部门负责对受托药品生产企业监督管理。相关省级药品监管部门加强监督检验信息相互通报，及时将监督检验信息更新到药品安全信用档案中，并能够依据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对持有些人或者受托药品生产企业依法作出行政处理，必要时能够开展联合检验。三是做好检验执法衔接工作。在药品生产监督检验过程中，发觉存在涉嫌违反药品法律、法规、规章行为，药品监管部门应该做好检验执法衔接，按照职责和权限依法查处，涉嫌犯罪移交公安机关处理。第9页七、持有些人怎样开展药品年度汇报？新修订《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应该建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告”。建立并实施年度报告制度是持有人应尽法定义务，该制度实施有利于深入强化持有人药品全生命周期质量管理意识，增强持有人遵法合规主动性，推进持有人持续改进质量体系，提升药品生产质量管理规范执行水平，特别是督促持有人加强药品上市后研究和风险管理，全方面提升药品质量，保障药品安全、有效和质量可控，更好地保障公众用药安全和促进公众健康。《药品生产监督管理方法》对年度报告工作深入进行了规定，明确药品上市许可持有人应该建立年度报告制度，同时，要求疫苗上市许可持有人应该按照规定向国家药监局进行年度报告。目前，国家药监局加紧药品年度报告信息化平台建设。药品监管部门将经过年度报告制度，掌握持有人每年药品生产销售、上市后研究、风险管理等方面信息和数据，推进药品生产监管逐步实现精准监管、科学监管目标。第10页八、持有些人怎样落实短缺药品汇报？党中央国务院高度重视短缺药品保供稳价工作，国务院办公厅印发《关于深入做好短缺药品保供稳价工作意见》（国办发〔2019〕47号），明确部门责任分工，更好保障群众基本用药需求。新修订《药品管理法》规定“国家实施短缺药品清单管理制度。药品上市许可持有人停顿生产短缺药品，应该按照规定向国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告”。《药品生产监督管理方法》深入细化短缺药品报告要求。国家短缺药品供给保障工作会商联动机制牵头单位向社会发布实施停产报告短缺药品清单，持有人停顿生产列入短缺药品清单药品，应该在计划停产实施六个月前向所在地省级药品监督管理部门报告；发生非预期停产，在三日内报告所在地省级药品监督管理部门，必要时向国家药监局报告。药品监管部门接到报告后及时通报同级短缺药品供给保障工作会商联动机制牵头单位。持有人对列入国家实施停产报告短缺药品清单药品，未按照规定进行停产报告，依法给予处罚。第11页九、药品生产步骤怎样加强风险管理？为落实《药品管理法》风险管理标准，守住药品质量安全底线，《药品生产监督管理方法》深入强化风险管理方法，保障药品质量安全。一是落实企业主体责任。明确持有些人和药品生产企业法定代表人、主要责任人相关责任，对发生与药品质量相关重大安全事件，依法汇报并开展风险处置，确保风险得到及时控制。持有些人应该马上对相关药品及其原料、辅料以及直接接触药品包装材料和容器、相关生产线等采取封存控制方法。强调生产过程中开展风险评定、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别风险及时采取有效风险控制方法。开展风险获益评定和控制，制订上市后药品风险管理计划，主动开展上市后研究。二是加强监督检验。省级药品监管部门结合企业恪守药品法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况，依据风险管理标准进行审查，在药品生产许可证使用期届满前作出是否准予其重新发证决定。依据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检验、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检验频次，尤其强调对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检验不少于一次。对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检验。三是强化风险处置。药品监管部门在检验过程中应按要求及时汇报发觉存在药品质量安全风险情况。经过检查发觉生产管理或者疫苗储存、运输管理存在缺点，有证据证实可能存在安全隐患，应该依法采取对应控制措施，如发出告诫信，并采取告诫、约谈、限期整改，以及暂停生产、销售、使用、进口等方法。对持有些人应召回而未召回，药品监管部门责令其召回。风险消除后，采取控制方法药品监督管理部门应该解除控制方法。四是强化问责处置。要求省级药品监管部门未及时发觉生产步骤药品安全系统性风险，未及时消除监督管理区域内药品安全隐患，或者省级人民政府未推行药品安全职责，未及时消除区域性重大药品安全隐患，国家药品监督管理局应该对其主要责任人进行约谈。被约谈省级药品监管部门和地方人民政府应该马上采取方法，对药品监督管理工作进行整改。约谈情况和整改情况应该纳入省级药品监督管理部门和地方人民政府药品监督管理工作评议、考评统计。第12页药品生产监督管理方法六章，八十一条第一章

总则（5条）第二章

生产许可（18条）第三章

生产管理（25条）第四章

监督检验（19条）第五章

法律责任（5条）第六章

附则（9条）第13页第一章

总

则第一条

依据：《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）《中华人民共和国行政许可法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》第14页第一章

总

则第二条范围：中国境内上市药品生产和监督管理活动第15页第一章

总

则第三条总标准：从事药品生产活动，应该恪遵法律、法规、规章、标准和规范，确保全过程信息真实、准确、完整和可追溯。依法取得《生产许可证》药品上市许可持有些人应该建立药品质量保证体系，对药品质量负责。确保中药饮片生产过程连续符正当定要求。严格恪守GMP，确保生产过程持续符合法定要中药饮片生产企业原料药生产企业求。经关联审评辅料、直接接触药品包装材料和容器生产企业以及其他从事与药品相关生产活动单位和个人依法负担对应责任。第16页第一章

总

则第四条——追溯管理药品上市许可持有人、药品生产企业应该建立并实施药品追溯制度，按照要求赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化伎俩实施药品追溯，及时准确记录、保留药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。第17页第一章

总

则第五条——各级监管部门权限国家局：主管全国药品生产监督管理工作，对省、自治区、直辖市药品监督管理部门药品生产监督管理工作进行监督和指导。省、自治区、直辖市药品监督管理部门：负责本行政区域内药品生产监督管理，负担药品生产步骤许可、检验和处罚等工作。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）：组织制订药品检验技术规范和文件，负担境外检验以及组织疫苗巡查等，分析评定检验发现风险、作出检验结论并提出处置建议，负责各省、自治区、直辖市药品检验机构质量管理体系指导和评定。国家局信息中心：负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理，对药品生产场地进行统一编码。药品监督管理部门依法设置或者指定药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构，依职责负担相关技术工作并出具技术结论，为药品生产监督管理提供技术支撑。第18页第二章

生产许可第六条从事药品生产，应该符合条件：（一）有依法经过资格认定药学技术人员、工程技术人员及对应技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定条件；（人）（二）有与药品生产相适应厂房、设施、设备和卫生环境；（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验机构、人员；（四）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验必要仪器设备；（五）有保证药品质量规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。从事疫苗生产活动，还应该具备以下条件：（一）具备适度规模和足够产能贮备；（二）具有保证生物安全制度和设施、设备；（三）符合疾病预防、控制需要。第19页第二章

生产许可第七条从事制剂、原料药、中药饮片生产活动，申请人向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。（申报资料提交）委托他人生产制剂药品上市许可持有些人，与符合条件药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有些人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本方法要求申请办理药品生产许可证。申请人应该对其申请材料全部内容真实性负责。第20页第二章

生产许可第八条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到申请后，应该根据以下情况分别作出处理：（三）申请材料存在能够当场更正错误，应当允许申请人当场更正；（四）申请材料不齐全或者不符合形式审查要求，应当当场或者在五日内发给申请人补正材料通知书，一次性通知申请人需要补正

全部内容，逾期不通知，自收到申请材料之日起即为受理；省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理或者不予受理药品生产许可证申请，应该出具加盖本部门专用印章和注明日期受理通知书或者不予受理通知书。第21页第二章

生产许可第九条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该自受理之日起三十日内，作出决定。经审查符合要求，给予同意，并自书面同意决定作出之日起十日内颁发药品生产许可证；不符合要求，作出不予批准书面决定，并说明理由。第22页第二章

生产许可第十条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该在行政机关网站和办公场所公告申请药品生产许可证所需要条件、程序、期限、需要提交全部材料目录和申请书示范文本等。省、自治区、直辖市药品监督管理部门颁发药品生产许可证相关信息，应该予以公开，公众有权查阅。（对药监部门要求）第23页第二章

生产许可第十一条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门对申请办理药品生产许可证进行审查时，应该公开审批结果，并提供条件便利申请人查询审批进程。未经申请人同意，药品监督管理部门、专业技术机构及其工作人员不得披露申请人提交商业秘密、未披露信息或者保密商务信息，法律另有要求或者包括国家安全、重大社会公共利益除外。（药监部门有保密义务）第24页第二章

生产许可第十三条 药品生产许可证使用期为五年，分为正本和副本。药品生产许可证样式由国家药品监督管理局统一制定。药品生产许可证电子证书与纸质证书含有同等法律效力。第十四条 药品生产许可证应该载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业责任人、生产责任人、质量责任人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、使用期限等项目。企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人等项目应该与市场监督管理部门核发营业执照中载明相关内容一致。第25页第二章

生产许可第十六条 变更管理变更药品生产许可证许可事项，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经同意，不得私自变更许可事项。原发证机关应该自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更决定。不予变更，应该书面说明理由，并通知申请人享受依法申请行政复议或者提起行政诉讼权利。变更生产地址或者生产范围，药品生产企业应该按照本方法第六条要求及相关变更技术要求，提交包括变更内容相关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查决定。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线，应该符合相关要求和技术要求，提交包括变更内容相关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检验，检验结果应该通知企业。检验结果符合要求，产品符合放行要求能够上市销售。相关变更情况，应该在药品生产许可证副本中载明。上述变更事项包括药品注册证书及其附件载明内容，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门同意后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。第26页第二章

生产许可第十七条 变更药品生产许可证登记事项，应该在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后三十日内，向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应该自收到企业变更申请之日起十日内办理变更手续。第十八条 药品生产许可证变更后，原发证机关应该在药品生产许可证副本上统计变更内容和时间，并按照变更后内容重新核发药品生产许可证正本，收回原药品生产许可证正本，变更后药品生产许可证终止期限不变。第十九条 药品生产许可证使用期届满，需要继续生产药品，应该在有效

期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。原发证机关结合企业恪守药品管理法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况，依据风险管理标准进行审查，在药品生产许可证使用期届满前作出是否准予其重新发证决定。符合要求准予重新发证，收回原证，重新发证；不符合要求，作出不予重新发证书面决定，并说明理由，同时通知申请人享受依法申请行政复议或者提起行政诉讼权利；逾期未作出决定，视为同意重新发证，并予补办对应手续。第27页第二章

生产许可第二十一条药品生产许可证遗失，药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发，原发证机关按照原核准事项在十日内补发药品生产许可证。许可证编号、使用期等与原许可证一致。第28页第三章

生产管理第二十四条 从事药品生产活动，应该遵守药品生产质量管理规范，按照国家药品标准、经药品监督管理部门核准药品注册标准和生产工艺进行生产，按照要求提交并连续更新场地管理文件，对质量体系运行过程进行风险评定和连续改进，确保药品生产全过程连续符正当定要求。生产、检验等记录应该完整准确，不得编造和篡改。第29页第三章

生产管理第二十六条 从事药品生产活动，应该遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量全部因素，保证药品生产全过程持续符正当定要求。第二十七条 药品上市许可持有人应该建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，对受托药品生产企业、药品经营企业质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。第30页第三章

生产管理第二十九条药品生产企业法定代表人、主要责任人应该对本企业药品生产活动全方面负责，推行以下职责：（一）配置专门质量责任人独立负责药品质量管理，监督质量管理规范执行，确保适当生产过程控制和质量控制，确保药品符合国家药品标准和药品注册标准；（二）配置专门质量受权人推行药品出厂放行责任；（三）监督质量管理体系正常运行，确保药品生产过程控制、质量控制以及统计和数据真实性；（四）发生与药品质量相关重大安全事件，应该及时汇报并按企业制订风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制；（五）其它法律法规要求责任。第31页第三章

生产管理第三十条 药品上市许可持有些人、药品生产企业应该每年对直接接触药品工作人员进行健康检查并建立健康档案，防止患有传染病或者其它可能污染药品疾病人员从事直接接触药品生产活动。第三十一条 药品上市许可持有些人、药品生产企业在药品生产中，应该开展风险评定、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别风险及时采取有效风险控制办法，以确保产品质量。第32页第三章

生产管理第三十二条 从事药品生产活动，应当对使用原料药、辅料、直接接触药品包装材料和容器等相关物料供给商或者生产企业进行审核，确保购进、使用符正当规要求。生产药品所需原料、辅料，应该符合药用要求以及相应生产质量管理规范相关要求。直接接触药品包装材料和容器，应该符合药用要求，符合保障人体健康、安全标准。第三十三条 经同意或者经过关联审评审批原料药、辅料、直接接触药品包装材料和容器生产企业，应该恪守国家药品监督管理局制订质量管理规范以及关联审评审批相关要求，确保质量确保体系连续合规，接收药品上市许可持有些人质量审核，接收药品监督管理部门监督检验或者延伸检验。第33页第三章

生产管理第三十四条 药品生产企业应该确定需进行确实认与验证，按照确认与验证计划实施。定时对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评定，确认其连续保持验证状态。第三十五条 药品生产企业应该采取预防污染、交叉污染、混同和差错控制措施，定时检验评定控制措施适用性和有效性，以确保药品到达要求国家药品标准和药品注册标准，并符合药品生产质量管理规范要求。药品上市许可持有人和药品生产企业不得在药品生产厂房生产对药品质量有不利影响其他产品。第34页第三章

生产管理第三十六条 药品包装操作应该采取降低混同和差错风险方法，药品包装应该确保使用期内药品储存运输过程中不受污染。药品说明书和标签中表述应该科学、规范、准确，文字应该清晰易辨，不得以粘贴、剪切、涂改等方式进行修改或者补充。第三十七条 药品生产企业应该建立药品出厂放行规程，明确出厂放行标准、条件，并对药品质量检验结果、关键生产统计和偏差控制情况进行审核，对药品进行质量检验。符合标准、条件，经质量受权人签字后方可出厂放行。药品上市许可持有些人应该建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可上市放行。中药饮片符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门制订炮制规范，方可出厂、销售。第35页第三章

生产管理第三十八条 药品上市许可持有人、药品生产企业应该每年进行自检，监控药品生产质量管理规范实施情况，评定企业是否符合相关法规要求，并提出必要纠正和预防措施。第三十九条 药品上市许可持有人应该建立年度汇报制度，按照国家药品监督管理局要求每年向省、自治区、直辖市药品监督管理部门汇报药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。第36页第三章

生产管理第四十条 药品上市许可持有些人应该连续开展药品风险获益评定和控制，制定上市后药品风险管理计划，主动开展上市后研究，对药品安全性、有效性和质量可控性进行深入确证，加强对已上市药品连续管理。第四十一条 药品上市许可持有些人应当建立药品警戒体系，按照国家药品监督管理局制订药品警戒质量管理规范开展药品警戒工作。第四十二条 药品上市许可持有些人委托生产药品，应该符合药品管理有关要求。受托方不得将接收委托生产药品再次委托第三方生产。经同意或者经过关联审评审批原料药应该自行生产，不得再行委托他人生产。第37页第三章

生产管理第四十三条 药品上市许可持有些人应该按照药品生产质量管理规范要求对生产工艺变更进行管理和控制，并根据核准生产工艺制订工艺规程。生产工艺变更应该开展研究，并依法取得同意、立案或者进行汇报，接收药品监督管理部门监督检验。第四十四条 药品上市许可持有些人、药品生产企业应该每年对所生产药品按照品种进行产品质量回顾分析、记录，以确认工艺稳定可靠，以及原料、辅料、成品现行质量标准适用性。第四十五条 药品上市许可持有些人、药品生产企业质量管理体系相关组织机构、企业责任人、生产责任人、质量责任人、质量受权人发生变更，应该自发生变更之日起三十日内，完成登记手续。第38页第三章

生产管理第四十六条 列入国家实施停产报告短缺药品清单药品，药品上市许可持有人停顿生产，应该在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；发生非预期停产，在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时，向国家药品监督管理局报告。第四十七条 药品上市许可持有人为境外企业，应该指定一家在中国境内企业法人，推行《药品管理法》与本方法规定药品上市许可持有人义务，并负责协调配合境外检验工作。第四十八条 药品上市许可持有人生产场地在境外，应该按照《药品管理法》与本方法规定组织生产，配合境外检验工作。第39页第四章

监督检验第四十九条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对本行政区域内药品上市许可持有些人，制剂、化学原料药、中药饮片生产企业监督管理。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该对原料、辅料、直接接触药品包装材料和容器等供给商、生产企业开展日常监督检验，必要时开展延伸检验。第五十条 药品上市许可持有些人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市，由药品上市许可持有些人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对药品上市许可持有些人监督管理，受托生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对受托生产企业监督管理。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该加强监督检查信息相互通报，及时将监督检验信息更新到药品安全信用档案中，能够依据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对药品上市许可持有些人或者受托生产企