2022发育性髋关节发育不良的发生与防治研究进展(全文)

2022发育性髋关节发育不良的发生与防治研究进展（全文）摘要发育性髋关节发育不良（developmentaldysplasiaofthe是小儿骨科最常见的疾病之一。DDH 发病因素复杂，对其发生与发展的分子调控机制目前尚不清楚。了解髋关节发育过程的分子调节机制与形态学变化，对DDH发病机制的探究、早期筛查与诊疗策略的制订具有重要意义。近年来，随着发育生物学、分子生物学、基础医学以及临床医学的发展，对DDH发生、发展的风险因素以及潜在的致病机制有了更新的认知。本文综述了目前在髋关节进化过程、人类髋关节发育过程中解剖结构的变化、参与骨发育中软骨内成骨的基因及信号通路等方面的研究进展；分析了可能发生发育不稳定的时间节点，并对DDH发病的危险因素、临床筛查以及诊疗现状进行了总结。胚胎发育过程中股骨头和髋臼的相互作用决定了髋关节的形态发生，在怀孕5~12周开始出现髋关节软骨雏形，之后经历初级和次级骨化过程，发育形成具有完整结构的髋关节。调节骨发育中成软骨和成骨过程的SOX9和RUNX2等因子受到HIFWNTFGF及PTHRP等一系列信号通路的调控作用介导髋关节的发育进程。通过临床DDH病例基因检测（全基因组测序及全外显子测序等）发现28个左右潜在的DDH致病基因，对揭示DDH发生的分子机制具有重要意义。最后，本文还探讨了DDH研究与治疗仍面临的挑战与未来可能需要重点关注的发展方向，以期为DDH发生机制的探讨与临床诊疗策略的制订提供新的思路。发育性髋关节发育不良（developmentaldysplasiaofthehi，DDH最早被定义为先天性髋关节脱位（congenitaldislocationofthehip，CDH，包含髋关节半脱位、脱位与髋臼发育不良。患儿在出生前后出现髋关节形态发育异常，随生长发育而进展，并可在成年后引发骨关节炎以DDH筛查的项目已50多年，成像筛查可以很好地检测髋关节发育的稳定性，但通过影像学筛查的大部分早期髋关节不稳定儿童可在成长过程中逐渐自行DDHDDHDDH发病因素复杂，目前对其发生、发展过程中具体的分子调控机制仍不清楚。临床上主要采用物理矫正、闭合复位、手术切开复位以及全髋关节置换等方式治疗。明确发病机制和采用行之有效的筛查手段对DDH的早期干预与诊治具有重要的临床意义。DDH的诊治方面，目前还需要针对以下几个方面进行深入探索：①遗DDH的分子调控机制；②临床上有效的筛查手段与标准；③DDH的表型差异与相关治疗策略的差异。为了DDH发生、发展过程以及筛查诊疗策略，本文综述了DDH的发病因素与诊疗现状等方面的研究进展。"DDH影像学"、"DDH临床治疗、"DDH 信号转导为关键词在中国知网、万方数据库检索，以"developmentaldysplasiaofthe"DDH"、"hipdevelopment"、"DDHtreatment"、"DDHsignalpathway"PubMedWebofScience20218DDH的临床治疗、发生机制或髋关节发育过程相关；③内容相似文献或同一领域相85篇，其中中文4篇、英文81篇（图1117564篇，依纳入与排除标准最终选择纳入文献85篇，包括中文文献4篇、英文文献81篇一、髋关节的发育过程及解剖结构（一）髋关节形态发生及其进化过程的意义。42A，鳍的主要功能是为鱼类在水中游动提供推动力。后来出现的鱼足类动物——棘螈（Acanthostega（TiktaalikroseaeDavis等Ichtyostega）的髋关节的形状大致像一个槽和相应的股骨凸起（2A。后来出现的爬行动物与哺乳动物，随后肢功能的增强，股骨近端从两栖动物的凸起形演变为更圆的凸起或椭圆形，髋臼也有相应的匹配股骨近端形状的变化（2B。类人猿则进化出了坚硬的背部和灵活的臀部，髋臼变得更浅，股骨头比它们的四足祖先更圆（2C部伸展重新定位髋关节形态，使髋臼和股骨前倾均增加，而股骨髋臼撞击是髋关节形成的主要因素（2D并在进化过程中不断发育和完善2脊椎动物髋关节的进化及形态发生过程。髋关节从鱼类开始出现，形态逐渐进化的过程（示意图不按实际比例计算髋关节尺寸）（二）人类髋关节发育过程人类髋关节的发育可分为三个主要时期，即胚胎期、胎儿期以及出生后时5~12周，128岁为次级骨化过程，直至35岁左右髋臼"Y"型软骨完全闭合[6]。胚胎期为怀孕的前12周，即胚胎达到冠-臀平均长度5cm之前。胚胎在发育到4周左右时，肢芽开始出现（图3A，间质干细胞开始聚集。在6周左右，间质干细胞开始凝集形成软骨雏形，髂骨雏形最先出现，然后是坐骨，最后是耻骨。之后软骨中心迅速融合，先是髂骨和坐骨，然后是髂7~8周左右，股骨和髋臼软骨之间大量细胞开始凋亡并成为充满液体的间隙，关节雏形形成（3B。8~12周左右，股骨骨干开始出现初级骨化中心并开始向近端和远端延伸，髋关节的软组织也开始形成，髋臼、股骨头和周围结构在空间上的相对位置确定，髋关节基本形成且与成人结构类似。图3人类髋关节发育过程及软骨内成骨过程A怀孕4周，下肢肢芽出现，间质干细胞聚集形成髋关节软骨雏形B怀孕8周，髋关节软骨雏形中部分软骨细胞凋亡，由基质填充，出现髋臼和股骨头雏形 C怀孕16周，坐骨、耻骨和髂骨中间部位出现初级骨化中心，股骨头和髋臼开始有血管侵入D 怀孕38周髋关节坐骨耻骨和髂骨骨化到髋臼边缘髋臼股骨头及股骨大转子出现明显的血管侵入E出生后7~8岁在髋臼外侧靠近坐骨、耻骨和髂骨处出现次级骨化中心F17~18岁，次级骨化中心分别与坐骨、耻骨和髂骨融合，中间部位保留"Y"型软骨生长板G35岁左右，"Y"型软骨闭合胎儿期开始于早期妊娠结束并延续至分娩（12~38周16髋臼和股骨头处开始有血管长入（图3C，髋关节各部分结构的尺寸和体积逐渐增加[7,838周左右时，坐骨、耻骨和髂骨的骨化程度达到髋臼边缘处，股骨头和髋臼仍处于软骨状态（3D。胚胎期和胎儿期是髋关节能否正常发育的重要阶段，任何形态或者功能的异常都将导致其后髋关节构造和功能的异常。"Y""Y"型软骨形成髋臼外壁。这些软骨7~8心（3E。髋臼的耻骨软骨最初占据髋臼底前部，最终形成髋臼前壁；髋臼的髂骨软骨形成髋臼上骨和关节面；髋臼的坐骨软骨发育形成髋臼后17~18岁时分别与耻骨、髂骨和坐骨融合，而在三个骨化中心中间保留（3F35右时髋臼（3G髋臼深度和宽度的发育依赖Delgado-Baeza等"Y"型软骨髂、耻骨部位创伤性损伤模型，研究其对髋关节发育的影响。结果显示耻骨生长板损伤导致髋臼发育不良和髋关节脱然而，髋臼的深度和最终形态的确定在很大程度上依赖髋臼与球形股骨头"Y"型软骨在组织学上仍保持正常。近端局灶性股骨缺损的情况也证实了正在发育的股骨头和髋臼之间的相互作用，即在股骨近端存在的情况下髋臼可以正常发育、而股骨近1~1211~19岁骨骺逐渐融合即髋臼需要在球形股骨头的刺激下形成，股骨近端的改变会影响髋臼形态发生。总体来说，胚胎发育初期髋臼是一个几乎完全封闭的腔体，髋臼的深度和尺寸随发育进程逐渐增加，但其与股骨的相对位置没有明显改变胎儿出生前，髋臼开始变浅，股骨头球形变小且几乎为半球形，覆盖在股13岁之前髋臼73~10个月胎儿期髋臼和股骨1~13岁股骨头与髋臼的相互作用阶段以及35（三）软骨内成骨过程的信号转导与调控骨细胞被骨细胞取代并逐步实现软骨内成骨过程（1。软骨内成骨主要包括以下四个过程：首先，间质细胞开始表达SOX9转录因子，形成圆形未成熟的软骨细胞，组成软骨原基（图4A；随后，位于软骨原基中央区域的细胞开始成熟，软骨细胞从细胞周期中退出，体积增加，形成肥大软骨细胞；随着软骨持续纵向生长，肥大软骨细胞也随之不断沉积（图4B；之后，部分肥大软骨细胞开始凋亡，还有一部分转变为成骨细胞（4C细胞的产生和成熟最终被限制在骨骺的末端，这个结构被称为生长板；然后在骨骺外侧软骨内部出现一个次级骨化中心（图4D心内侧经历软骨内成骨过程与长骨融合，而外侧关节软骨始终被保留下来。4软骨内成骨过程示意图A间质干细胞聚集成软骨雏形（E11.5，11.5）B间质干细胞分化为软骨细胞以及软骨细胞成熟和肥大过程（E13.513.5）C中心部位血管侵入软骨原基，启动软骨内成骨过程（E15.515.5）D股骨远端出现骨化中心，启动次级骨化过程（P77）软骨祖细胞及成骨祖细胞均起源于间质干细胞，其中高表达转录因子SOX9的间质干细胞形成软骨祖细胞、高表达转录因子RUNX2 的间质细胞形成成骨祖细胞（图5。随着SOX9和COL2A1等的表达，软骨祖细胞的细胞特征和表达谱逐渐改变，小圆形的软骨祖细胞转变为扁平的软骨细胞；软骨细胞开始表达SOX5、SOX6、SOX9、COL2A1 和ACAN等，并转变为柱状的增殖软骨细胞。其中部分柱状软骨细胞低表达SOX9及COL2A1等，并开始表达PTH1R、IHH及COL10A1等，从而转变为肥大前体细胞肥大前体细胞进一步表达PTH1RIHHCOL10A1及VEGF等，并转变成为肥大软骨细胞；之后大部分晚期肥大软骨细胞会凋亡，而部分表达MMP13 、SPP1及VEGF等基因的肥大软骨细胞可以转变为成骨细胞（图5AVEGF和MMP13 的表达预示着内皮细胞、破骨细胞成骨细胞前体开始向此处迁移，来自软骨膜的成骨前体细胞和肥大软骨细胞来源的成骨细胞与破骨细胞一起重塑骨基质，形成骨小梁。5SOX9及RUNX2等关键转录因子的作用下，决定间质干细胞向成软骨分化（A）还是向成骨分化B，并在后续相应基因的调控下逐渐经历分化、成熟以及凋亡等过程调节间质干细胞向成软骨分化还是成骨分化的转录因子SOX9和RUNX2受到一系列信号的调控，复杂而精密的调控网络保证了软骨内成骨过程的有序进行。在软骨内成骨过程中，SOX5、SOX6和SOX9等转录因子作用于PI3K、COL2A1及ACAN等基因增强软骨生成能力并抑制软骨细胞的肥大过程而RUNX2、MEF2及FOXA2等转录因子作用于MMP13VEGF及SPP1等基因促进软骨细胞的肥大过程SOX9（图6A及RUNX2（图6B）等基因的表达也受上游多个信号通路的调控：WNT通路通过作用于SOX9促进软骨细胞的分化过程同时也可以通过RUNX2诱导软骨细胞的肥大过程通路与RUNX2相互作用激活肥大软骨细胞的肥大过程通过抑制RUNX2及MEF2的表达负向调控软骨细胞的肥大过程介导SOX9的磷酸化增强SOX9的转录活性促进软骨生成[26RA受体介导的信号通路抑制SOX9SOX9转录靶点的激活，抑制软骨生成过程α进SOX9HDAC4RUNX2的转录活性，抑制软骨细胞的肥大过程PTHRP依赖途径负向调控PTHRP非依赖途径促进软骨细胞的增殖和分[30FGF信号通路通过促进SOX9表达促进软骨细胞的增殖[31CNP可以拮抗FGF通路，在生长板区域平衡软骨的肥大过程[32（图6。此IGF、EGFRROS等参与调控图6参与间质干细胞成软骨和成骨的重要分子及相关调控作用示意图A参与软骨分化增殖的相关基因及信号通路 B参与软骨肥大的相基因及信号通路二、DDH发生、发展的相关因素DDH在小儿骨科是最常见的先天畸形之一，包括婴儿期和早期发育期间轻微的髋臼发育不良（髋关节脱位DDH的病因主要包括机械、性别及遗传因素（一）机械因素髋关节的发育主要依靠动态的力学负荷，局部的机械刺激可以提供位置信息，调节基因表达模式和关节的形态发生。与四足哺乳动物和其他大型类人猿相比，人类处于直立状态，正常情况下子宫内部胎儿股骨向髂骨前上方倾斜，降低了髋臼中股骨头压力，减少了其相对深度DDH发病可能是因为胎儿在子宫内时上述因素限制了下肢活动、髋关节活动或股骨头和髋臼相对位置等导致发育不良60%DDH患儿为左侧发非臀位新生儿为左枕前位，髋关节内收抵及了母体脊柱从而限制了其外展（二）性别因素在进化过程中，男性和女性的盆骨在前倾角度及宽度等方面表现出差异。这些骨盆的差异产生了不同的臀部类型，女性的深髋率更高、男性的直髋率更高DDH发病存在性别差异的原因之一。另外，女性胎儿对母体松弛素较男性敏感DDH（三）遗传因素还有很大程度的遗传发病因素122DDH病例中存在突变的易感基28家族病例中发现的DDH 相关易感基因有：CX3CR1、HSPG2[44]、ATP2B4[44]NOTCH2CHD7DHX36PCNTPOLE[45]UFSP2LRP4、MYH10[46,47]及FRZB[48]等。WISP3[49]PAPPA2[50,51]HOXB9[52]、HOXD9[53]、GDF5[54,55,56,57,58,59,60,61]、TGFB1[62,63,64,65]、UQCC[69]、COL1A1[70,71]、TBX4[72,73]BMS1[47]DKK1[75]IL6[62,64,65BMP2KTXNDC3及SEMA4D 等可能与DDH 的发生有关。通过基因关联分析发现ESR1、MMP24、PDRG1、RETSAT、TENM 和VDR等可能与DDH发生相关此外等对5例DDH和5例股骨颈骨折患者使用髋软骨中增殖的原发性软骨细胞提取总RNA、整合分析mRNA miRNA表达谱发现在DDH病例中基因VWA1TMEM119 和SCUBE3等显著性高表达，可能与DDH发生相关。然而，基因突变引起髋关节发育过程的差异、具体的作用阶段以及具体的信号转导机制等仍需进一步深入探究。三、DDH的防治现状关于DDH的研究以及对其发病因素与防治的认知经历了漫长的过程。1984年，Roberton[77]20501992"或"发育性髋关节发育不良（DDH）2007年，Dezateux和Rosendahl[78]DDH研究的综述，认为在DDH筛查的有效性仍存在争议，并认为未来的研究应关注遗传因素对髋臼发育、髋关节稳定性及成人髋关节健康的影响，以及使用三维成像技术对髋关节的解剖结构进行更加全面的检测。在过去十几年的研究中，随着CT与MRI髋关节的解剖结构及发病因素有了进一步的认知DDH发生相关的基因也被逐渐发现DDH发生的分子调控机制仍不清楚。DDH患儿在出生前后出现髋关节形态发育异常，并且在成年后容易引发骨关节炎DDH龄及发病情况采取物理矫正、截骨术以及髋关节置换术等（一）早期筛查临床检查内容主要包括不对称的臀或大腿皮肤皱褶、双腿长度差异及髋关DDH风险的婴儿可以从新生儿体检开BarlowOrtolani手法进行评估。Barlow手法是通过将臀部内收至中线并轻轻施加向后的Barlow阳性；髋关Barlow阳性表明股骨头位于髋臼，但存在病理性不稳定Ortolani；OrtolaniBarlow阳性髋关节更严重，表明股骨头在静止时脱位。这些测试对较小的婴儿更为敏感，因为此时髋关节周围的软组织还没有收缩。此外，BarlowOrtolaniDDH的检出率。目前主要的成像筛查方式包括超声检查、XCTMR检查[82]。由于辐射以及费用等原因，XMRI及CT更多地应用于临床诊断，而超声检查更为广泛地应用于早期筛查。超声检查可以在婴儿出生后1~43~46KolbDDH检查人员依赖因素的电子导航系统，以提升超声筛查的准确X线片检测骨盆和髋关节的不稳定性和位移，适用于出生后4~6个月股骨头骨化中心出现之后。CT多用于评估闭合或切开复位和固定石膏后的复位质量，也适用于青少年和青年，用于确定发育不良程度和选择适当的治疗方式，包括骨盆或股骨截骨等。而MRICTDDH的检查DDH的GrafDDH当α60