结节病的现代诊治

关于结节病的现代诊治第1页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五定义

结节病(Sarcoidosis)是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病，临床主要表现为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮肤和眼等器官的损害。其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强，而周围血中细胞免疫功能减低。第2页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五发病情况少见，发病率约10~20/10万人；呈世界性分布，多见于寒冷的地区和国家，尤以北欧国家更常见；多见于青、中年人，以20~45岁占多数，约占患病总人数的80%；男女发病无明显差异，女性似稍多；黑人发病率最高，黄种人次之，白人最低，黑人发病率约为白人的10~16倍。第3页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病因

病因不清，可能因素包括：感染因素：结核杆菌或非典型分支杆菌、真菌；化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、药物（如磺胺药、保泰松）、吸烟；遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫复合物

第4页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五

发病机制

抗原

IL-12

巨噬细胞

T淋巴细胞

IFN

Th1介导的肉芽肿炎症

肉芽肿抗原消除、细胞因子平衡

抗原持续存在、细胞因子失衡

病变缓解

慢性结节病

细胞凋亡、组织修复

组织损伤、纤维化

病变消退

肺纤维化第5页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样肉芽肿。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽肿可在肺的任何部位形成，但以沿支气管血管束及淋巴管区域最显著，小叶间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多，上叶多于下叶。肺内肉芽肿大部分位于肺间质内，但也可出现在肺泡腔内。

第6页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理肺（90%以上）淋巴结（78%）肝脏（67%）脾脏（50%）心脏（20%）皮肤（16%）中枢神经系统（8%）肾脏（7%）眼和泪腺（6%）腮腺（5%）甲状腺（4%）小肠（3%）胃（3%）垂体（3%）第7页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五OrgansInvolvedLungs-almostalwaysSkin-30%Peripherallymphnodes-70%Eyes20-40%(uveitis)GItract20-40%byexamNeurosarcoidosis1-15%MusculoskeletalRenal,cardiac第8页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-大体肺第9页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-淋巴结第10页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-肉芽肿第11页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-肉芽肿第12页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理ALanghans'giantcellinthecentralpartofthisgranulomaissurroundedbyepithelioidcells第13页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理ThiscytoplasmicSchaumannbody(arrow)iscommoninsarcoidosisbutisnonspecific第14页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理星状体第15页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理早期胶原形成第16页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理晚期胶原纤维化第17页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-与结核区别结核病变中干酪样坏死第18页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五病理-与结核区别结核病变中抗酸杆菌第19页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现30%~60%患者临床无症状.

肺部表现：

40%~60%患者有症状；主要表现为咳嗽与呼吸困难，部分患者有胸痛；肺部体检通常无异常发现，不到20%患者可有爆裂音，杵状指罕见。全身症状：约1/3患者可有发热、乏力、消瘦、盗汗等。第20页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现肺外表现：眼部病变：葡萄膜炎、结膜炎、虹膜睫状体炎、视网膜炎、干燥性角膜炎及白内障等；皮肤病变：结节性红斑、皮下结节、冻疮样狼疮及斑丘疹等，多见于下肢；浅表淋巴结肿大：体检时较常发现；Lufgren综合征：急性发作的结节性红斑（通常位于下肢）、双侧肺门淋巴结肿大，以及常常伴有的发热、多关节炎、葡萄膜炎。第21页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五ManifestationsIntrathoracic88%CNS9%Ocular27%Cardiac5%Cutaneous50%Kidney4%Liver40%Bone3%第22页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现CONJUNCTIVITIS第23页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现皮肤结节性红斑第24页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现SMALLNODULES第25页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五临床表现口腔表现（罕见）第26页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现90%以上患者有胸部X线异常改变。主要异常表现：肺门及纵隔淋巴结肿大：约50%~80%；肺内病变：约25%~50%；胸膜病变：约1%~5%。第27页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五RadiographicStagingProposedIn1958byWurm&colleagues:StageRadiographicFinding0NormalCXRIBilateralHilarLymphadenopathy(BHL)IIPulmonaryInfiltrateswithBHLIIIPulmonaryInfiltrateswithoutBHLIVPulmonaryFibrosis第28页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现0期：无异常X线所见，5%~10%；I期：肺门淋巴结肿大，肺部无异常，约40%；II期：肺部弥漫性病变，同时有肺门淋巴结肿大，30%~50%；III期：肺部弥漫性病变，不伴有肺门淋巴结肿大，约占15%；IV期：肺纤维化，<5%。第29页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五RadiographicStagingofSarcoid0=normalchestx-rays(8%)I=Hilaradenopathy(40-50%)II=Adenopathy+infiltrates(30-40%)III=Infiltratesalone(12%)IV=Endstagelung(honeycombing)第30页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现-I期第31页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现-II期第32页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现-III期第33页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现-IV期第34页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现第35页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现第36页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现第37页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现Thisistherarepatternofmultiplecavitarysarcoidlunglesions第38页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五X线表现Focalosteolyticlesionsinthefingersarethemostcommonabnormality第39页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现第40页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现右侧支气管旁淋巴结肿大第41页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现纵隔淋巴结肿大第42页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现肺门淋巴结肿大第43页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现肺门淋巴结肿大第44页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现淋巴结钙化第45页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现肺间质浸润（上叶）第46页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现沿血管分布的肉芽肿结节第47页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现支气管壁、支气管血管束增厚及其伴随的结节第48页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现较广泛的肉芽肿结节第49页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现肺纤维化（IV期）第50页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现CT呈弥漫性粟粒型改变第51页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现CT呈团块样改变（可见空气支气管征）第52页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现肝、脾结节病第53页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现36岁男性患者，无症状第54页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CT表现ABDOMINALLYMPHADENOPATHY第55页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五MRI表现Thispostcontrastimageshowsahighsignalintensitytemporallobesarcoidlesion(arrow)第56页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五PulmonaryFunctionTestsTLCandVCreducedFEV1andFVClow(=lungvols)FEV1/FVCnormaltohighLowDLCO主要见于II、III期病人。与病变的组织病理学严重程度不呈相关关系，与疾病的放射学严重程度和范围有一定的相关性。第57页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五活组织检查Transbronchiallungbiopsyisthegoldstandard-90%Openlung/liverbiopsyisrarelyneededanymoreCutaneouslesionsPeripherallymphnodesConjunctivae/lacrimalgland-10-55%第58页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五纤支镜检查第59页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五支气管肺泡灌洗液（BALF）检查

BALF淋巴细胞明显增高：正常<10%，结节病患者>15%，活动期>28%；

BALF检查CD4+细胞明显增加，CD4+/CD8+比例显著升高：正常<2.0，活动期>3.5；对确定或排除结节病尚有一定限制。第60页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五结节病抗原（Kveim）试验

从确诊的结节病患者的淋巴结或脾组织取材制成1：10的生理盐水混悬液作为抗原，取混悬液0.1~0.2ml注射于受试者前臂皮内，4~6周后切除皮肤上的皮疹做活检。第61页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五SACEproducedbygranulomacells;Elevatedin60%(30%~80%)ofsarcoidpts.（normal17~34u/ml);Notelevatedin30-40%ofsarcoidpts.;Elevatedin5%ofnormals;Elevatedinmanydiseases，nonspecific;Veryelevated(4normal):sarcoidandleprosy;NoevidencethatSACEreflectslevelofalveolitis，doesn’trelatetodiseaseactivity?第62页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五ElevatedACElevelTuberculosisAtypicalmycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis Hodgkin’sdiseaseLungcancerAlcoholicliverdiseaseHyperthyroidismDiabetesmellitusAsthmaAnnClinBiochem1989;26:13-18第63页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五Pandasign:UptakeofGallium-67inLacrimalGlands第64页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五Hypercalcemia结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可分泌1-25-二羟维生素D3，导致小肠钙吸收增加.血钙与尿钙增高。第65页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五结核菌素试验结节病患者外周细胞免疫功能低下（T淋巴细胞减低）；旧结核菌素（OT）或结素纯蛋白衍化物（PPD）皮内试验：阴性或弱阳性反应；应当注意，我国结核病患病率很高，若该患者同时患有结核病与结节病，结核菌素试验可阳性。第66页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五诊断标准1、胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必要时参考胸部CT进行分期；2、组织活检证实或符合结节病；3、Kveim试验阳性反应；4、SACE活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围）；5、5TU（国际结素单位）PPD-S（110000）试验或5TU旧结核菌素（12000）试验为阴性或弱阳性反应；6、高血钙、高尿血钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考，有条件的单位可作67镓同位素照射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。第67页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五结节病活动性判断

1、活动性：病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴腺细胞计数和T辅助细胞/T抑制细胞的比值，或作67镓扫描来判定活动性。2、无活动性：临床好转，上述客观指标基本上属正常者。3、痊愈：持续好转，病情稳定状态达5年以上者。第68页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五鉴别诊断

淋巴瘤肺门与纵隔转移癌肺门淋巴结结核其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍病、肺真菌病等第69页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五治疗结节病是否需要治疗存在争议：结节病有自愈倾向，自行缓解率可达70%（60%~80%）；目前尚无根治结节病的药物。一般认为对病情稳定，无症状的患者特别是I期患者不需治疗。对病情进展，侵犯主要脏器，特别是有器官功能损害（如肺功能损害），或出现全身或局部症状者，则应控制结节病的活动，保护重要脏器的功能。第70页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五治疗绝对适应症：（1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；（2）眼结节病；（3）中枢神经系统结节病；（4）心肌结节病；（5）脾功能亢进；（6）持续性高钙血症。第71页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五治疗相对适应症包括：（1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；（2）皮肤病变破损者；（3）鼻、咽、支气管和关节病变者；（4）有较明显全身症状者。第72页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五WhentoTreat…Systemictherapyindicatedfor:CardiacdiseaseNeurologicdiseaseEyediseasenotrespondingtotopicaltherapyHypercalcemiaPotentiallyindicatedfor:PulmonaryandotherextrapulmonarydiseaseUsuallywithprogressivesymptomaticdiseaseOftenwithpersistentpulmonaryinfiltrates/progressivelossoflungfunctionevenwithnosymptomsATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.第73页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五糖皮质激素快速减轻局部或全身症状；抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，并能减少肺纤维化的形成；改善肺功能，纠正或延缓器官功能不全。可出现副作用，部分患者停药后可复发或反跳。第74页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CorticosteroidsIn1951,corticosteroids1stusedwithanecdotalsuccessesNumerousuncontrolledstudiesaffirmedfavorableresponsesinasubsetofpatientsIn2002,ParamothayanandJonespublishedaMeta-analysisofRCTevidenceforbenefitofcorticosteroids8RCTsidentified,2hadinsufficientdata.

338ptsin4trialsoforalCS;66ptsin2trialsofICSoralsteroids~prednisolone15-40mg/day.ICS=budesonide0.8-1.2mg/day.ParamothayanandJones,2002.第75页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CorticosteroidsConclusionsofMeta-Analysis:OralsteroidsimprovedCXRandaglobalscoreofCXR,symptoms,andspirometryover6-24mos.Nodata>2yrs.toindicatelong-termeffectondisease

ICShadnoeffectonCXR

NotclearthatpatientswithsymptomaticdiseasewereeverincludedinrandomizedtrialParamothayanandJones,2002.第76页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五糖皮质激素强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：第1~2个月0.5mg/kg/day(30~40mg)(高剂量1.0~1.5mg/kg/d,总量75mg/d)第3个月0.4mg/kg/day(20~30mg)第4个月0.3mg/kg/day(15~20mg)第5-6个月逐渐减至10mg/day后6个月维持10mg/day第77页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CorticosteroidsOptimaldose/durationhavenotbeenstudiedinrandomized,prospectivetrialsInitialdosageoften20–40mg/dofprednisoneAfter1–3mo.,evaluateforresponse:Nonresponders:Ifpt.failstorespondby3mo.,unlikelytorespondtomoreprotractedcourseSteroidresponders:Dosetaperedto5–10mg/doraneveryotherdayregimenTreatmentshouldbecontinuedforminimumof12mo.ATS/ERS/WASOGstatementonsarcoidosis,1999.第78页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五糖皮质激素强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：初始剂量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/day2周后20mg/day2周后15mg/day，连用6~8月每2~4周减量至2.5mg/day第79页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五肺结节病激素治疗前后对比治疗前治疗后第80页，共85页，2022年，5月20日，19点41分，星期五CytotoxicAgentsNostudiesidentifywhentheseagentsshouldbeusedUsuallyforptswithsarcoidosiswhodonotrespondtocorticosteroidsorshowsteroidsideeffectsCytotoxicagents:Methotrexate-

studiedinmostdetailAzathioprine-mixedreportsofefficacyCyclophosphamide-reservedforrefractorycases,limitedbyhighertoxicityChlorambucil-malignancyrisks