017临床药理学基本原则

PAGEPAGE35第17章临床药理学基本原则药理学（pharmacology）是研究药物和机体（包括病原体）相互作用及作用机制的科学。其中研究药物对机体的作用叫药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学；研究机体对药物的作用叫药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动力学。临床麻醉中除了要解决手术操作时无痛以外，还要减轻或消除病人的焦虑、紧张、恐惧，使病人安静（或神志消失），肌肉松弛，维持循环、呼吸和内环境的稳定，减轻伤害刺激所引起的反应，必要时还要进行降压或降温等以配合手术的进行，确保病人的安全。所使用的药物大多属于毒剧药，需要严格控制药物作用的起效和维持时间，随时都涉及合理选择用药，制定用药方案等问题。因此作为一位麻醉科医生认真学习和掌握药物的药理学是十分重要的。第一节、药物代谢动力学药代动力学，是定量地研究机体对药物处置（吸收、分布、代谢及排泄）动态变化规律的学科。大多数药物的治疗作用、作用时间、不良反应、与药物进入体内机体对其处置过程密切相关。调控体内药量（或血药浓度）既可达到用药的预期目的，又可减少或避免不良反应。间断静脉注射，或持续静脉滴注一种或多种药物，其药物效应除取决于剂量之外，还与药代动力学过程密切相关。药代动力学的研究通常是概括生物体药量与时间的函数关系，从而建立数学模型，并确定有关参数，导出算式，以便用数学语言定量并概括地描述药物在机体内的动态变化规律。根据该数学模型可以模拟、探讨并预报一定时间生物体药量或血药浓度或效应部位药物浓度变化的规律，从而指导合理用药、设计和优选给药方案，为临床用药提供确切而科学的依据。一、房室模型药物在体内吸收、分布、代谢及排泄都是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型（linearmammillarymodel）把机体视为一个系统，根据药物跨过生物膜的转运速率不同，系统之内又划分一个或若干个房室（compartment），其中有一个室处于中心位置，能与其他各室进行可逆的药物转运。处于中心位置的房室叫中央室，其余各房室统称外周室，并假定消除仅发生在中央室，而且吸收、分布及消除都属一级过程。房室概念与解剖学、生理学的概念不同，它是人为地把机体内药物转运速率及分布相仿的部位合并成同一房室，所以它是理论上的空间组合，是一抽象名词。房室的划分主要根据药物与组织的亲和力、蛋白结合率以及组织、器官的血流量、生物膜的通透性等因素而定。一般认为，中央室包括血液以及血流丰富的组织、器官,例如肝、肾、心、脑及腺体等；外周室包括脂肪、皮肤及静止状态的肌肉组织等血流差的组织、器官。其中脑组织对脂溶性高的药物可视为中央室，对脂溶性低、极性高的药物则应划为外周室。药物进入血循环后，向全身分布，很快地（通常1~2分钟）各组织、器官的药kk12k21外周室Xp中央室Xc X0XcXk21外周室Xp中央室Xck10kk10kXX0k12k12k13k21k31外周室k21k31外周室Xp2中央室Xc外周室Xp1kk10图17-1线性乳突房室模型示意图Xc、Xp：中央室、外周室的药量；Xo：给予的药量；k12、k21、k13、k31：药物按一级动力学转运的速率常数；k、k10：药物按一级动力学消除的速率常数量达到动态平衡，形成匀一单元，于是整个机体可视为单一房室，称之为一房室（或一室）模型。若在平衡之前有较慢的转运过程，然后逐渐与各组织、器官之间达到动态平衡，此时就应把机体视为多房室模型，如二房室（或二室）模型、三房室（或三室）模型等（图17-1），其中二、三房室模型最为常用。二、细胞膜的结构与药物的转运药物达到作用部位产生药理效应，必须先通过一层或几层细胞膜。麻醉药的作用机制也无不与细胞膜的结构和功能密切相关。细胞膜主要有类脂（磷脂为主）和蛋白质组成，此外还含有胆固醇、核酸等。细胞膜一般可用“液态镶嵌模型”描述。其中两层类脂分子是细胞膜的基架，由磷脂甘油基团形成的亲脂端朝向膜的表面；脂肪酸碳链是亲水端，朝向膜的中央。蛋白质有镶嵌蛋白质，附着蛋白质之分。镶嵌蛋白质具有很多重要功能，如转运膜外物质的载体、药物或激素作用的受体、催化作用的酶、具有特异性的抗原等。附着蛋白质的功能则与吞噬、胞饮等作用有关。细胞膜对于药物的跨膜转运来讲是一个脂质屏障。 药物的吸收和分布，药物除首先溶于水之外，还必须跨过各类细胞膜。药物跨过细胞膜的运动称之为药物的转运。药物的转运以被动转运（passivetransport）为主。 被动转运药物从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧的顺浓度差转运，称为被动转运。这种转运不耗能，没有饱和限速的影响，也不受其他转运物质的竞争性制约。膜的两侧只要存在浓度差，药物的转运就不会停止。被动转运一般分为简单扩散和滤过。 简单扩散（simplediffusion）又称脂溶扩散，主要受药物的脂溶性、极性和解离度等因素的影响。药物的脂溶性高、极性低，就容易直接溶于膜的脂质中，容易通过细胞膜。大多数药物属弱电解质，或为有机弱酸，或为有机弱碱。在体液中，药物的解离型和非解离型处在动态平衡之中。非解离型的药物比解离型的脂溶性高、极性低，易通过细胞膜。因此在考虑药物扩散的速率时，除观察药物的脂溶性外，还要了解非解离型与解离型的浓度比。这个比值主要取决于药物所在环境的pH值。可用Henderson-Haseelbalch公式说明。 以弱酸性药物为例： HAH++A- 整理，取对数 令 则······(1)设药物解离50%时，根据（1）式则pKa=pH。所以pKa是药物解离常数的负对数，其值等于药物解离50%时溶液的pH值。 将（1）式整理，去对数 ·······(2)同理：弱碱性药物 ······(3)从（2）和（3）式可见，溶液的pH与药物的pKa之差呈算术级数改变时，药物的解离型与非解离型浓度之比呈几何级数改变，即溶液pH明显影响药物的解离度。体液pH的改变明显影响药物的转运（吸收、分布、排泄）。就pKa而言，不同药物的pKa不同，在同一体液条件下解离度不同，进入效应室的量不同，产生的效应强度也不同。例如阿芬太尼与舒芬太尼，前者的脂溶性虽比后者低，但前者的pKa（6.5）低.。在生理pH条件下，前者约90%为非解离型，易通过血-脑脊液屏障，同一给药途径作用的起始并不比后者慢。 关于弱酸性、弱碱性药物的判断：应视其化学结构，有机弱酸主要含-COOH，有机弱碱则含-NH3，如某化合物既有-COOH，又有-NH3应视其数量或根据酸碱成盐的法则进行判断，与酸成盐者必是碱，与碱成盐者必是酸。例如，盐酸吗啡，吗啡是碱；硫喷妥钠，硫喷妥是酸，但应注意复盐氨茶碱是乙二胺与茶碱形成的复盐，还有一些两性化合物如四环素等。滤过（filtration）又称膜孔扩散，主要与药物分子大小有关，只要分子小于膜孔，又是水溶性的，都可以借助细胞膜两侧流体静压或渗透压差被水带到低压侧的过程，如肾小球的滤过等。三、药代动力学的速率过程药代动力学的研究直接涉及药物跨过细胞膜转运速率。药物跨膜转运或在机体内消除，其药量变化的微分方程： ······(4)X：药物量；t：时间；k：跨膜转运（或消除）的速率常数；n=1时为一级动力学方程；n=0为零级动力学过程；负号：药量随时间延长而减少。 一级动力学过程（n=1），则（4）式写成：积分，整理得：······(5)X0：初始的药量；Xt：t时刻的药量。从上式可见，药量的变化与初始药量成正比。药物跨膜转运或消除，随时间的延长，药物的量呈指数衰减。对（5）式取对数得： ······(6)此式相当Y=a+bx，故称线性动力学。如以Xt对t在半对数纸作图，则可得一条直线，直线的斜率，logX0为截距。k是一项比例常数或转运速率常数或消除速率常数。根据（6）式t1、t2时体内的药量分别为： 解此联立方程得： k含意是单位时间内转运或消除的份数。k能定量的描述一个药物转运或消除的快慢。k值大，说明转运或消除速率大。 零级动力学过程（n=0），则（4）式改写成：。积分，整理：······(7)Xt对t作图在普通坐标纸上呈一直线，斜率，X0为截距，.，即单位时间内转运或消除恒量的药物。总之：一级动力学过程，药物跨膜转运或消除，随时间的延长药物的剂量呈指数衰减，而零级动力学随时间的延长单位时间跨膜转运或消除恒定的药量；一级动力学药物量—时间曲线在半对数纸上是一条直线，而零级动力学药物量—时间曲线在普通坐标纸上是一条直线。此外，一级动力学过程药物转运或消除的半衰期与体内的量无关，是一常数，而零级动力学药物转运或消除的半衰期与体内药量成正比，不是恒值。四、药物的吸收吸收是指药物从给药部位进入血循环的过程。除直接注入血管内之外，给药后直至出现全身作用之前，都要经细胞膜的转运被吸收入血。吸收速率和吸收程度直接影响血药浓度和药物作用强度。 影响吸收的因素甚多，诸如药物的理化性质、剂型、给药途径、给药部位的血流量以及病理状态等。多数情况下，溶解的药物以被动转运的方式吸收。脂溶性大、极性小、分子量不大的药物易跨过细胞膜，跨膜转运的速率与细胞膜两侧的浓度差、吸收面积成正比。凡能增加两侧浓度差者，则可增加吸收。休克时由于微循环障碍或局部使用血管收缩药，吸收减慢。吸入给药，由于肺泡表面面积大，药物吸收迅速，增加吸入麻醉药的浓度或增加肺泡的通气量，肺泡内麻醉药的浓度和血中麻醉药浓度（尤其是溶解度大的吸入麻醉药）上升的快。极性较大的药物虽不易跨过细胞膜，但炎症时可增加膜的通透性，药物也易通过。肌肉注射，如水相作溶媒，脂溶性高的药物吸收快而完全；如以有机物溶剂助溶（加入丙二醇等），吸收比口服等剂量的药物还要慢，且不完全，例如地西泮注射液，其原因可能是由于给药部位由丙二醇相转为水相，形成药物沉淀所致。 口服给药，除上述影响吸收的因素外，尚与片剂的崩解速度、胃的排空、肠的蠕动、药物的伍用、肠内和肝内药物的代谢等有关。虽然弱酸性药物在酸性胃液中非解离型占优势，易于吸收，但由于小肠表面面积大，血流丰富等原因，药物大部分仍在肠道吸收。 某些药物口服后，经肠壁或（和）肝内药物代谢酶的作用，进入体循环的药量减少，这一现象称为首过消除（firstpasselimination）。 生物利用度（bioavailability）的含义应包括吸收速率和吸收程度。但实际工作中生物利用度常常只用来说明药物吸收的程度或药物进入全身循环的量。口服给药后，进入体循环量常小于所给剂量，其原因是：一些水溶性差的药物剂型，达到结肠前仅释放了一部分药物；极性大的药物吸收受到了限制；有些药物存在着明显的首过消除等等。血管外给药的生物利用度（F）常根据血药浓度-时间曲线下总面积（areaunderthecurve,AUC）与静脉注射同剂量的曲线下总面积之比来估算： 鞘内给药，药物直接进入脑脊液，迅速发挥中枢神经系统作用。由于肺泡面积大，吸入给药药物可以迅速进入循环，与静脉给药一样迅速发挥作用，同时还可避免药物的肝脏首过消除效应以及血管外给药的吸收延迟。五、药物的分布 药物被吸收入血液循环后，随血液输送到各组织、器官。药物在各组织、器官的分布常具有选择性，即药物在体内的分布是不均一的，但处于动态平衡，随药物的吸收与消除不断变化着。虽然药物的分布并非完全与药理作用平行，但药理作用强度取决于药物在效应部位的浓度。一般地说，药物血浓度或剂量与药物效应成正比。研究药物在血液中的分布、血药浓度或效应部位的浓度随时间变化的规律是药代动力学的主要目的。了解药物分布，不但可指导合理用药，而且可警惕不良反应的发生。1．表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）表观分布容积（Vd）系指给药后，体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值。 ···················（8）它是一个计算值，在多数情况下，并非药物在机体内分布的真实生理容积，只是表示药物在体内分布广窄程度，故称表现分布容积。Vd是药代动力学中一项重要的基本参数。某药的Vd大小取决于该药的理化性质（如pKa等）、药物在各组织中的分配系数、与血浆蛋白或组织蛋白结合率等。如果药物的Vd与体液数据相比较，也可大致推测药物在体内分布情况。70kg的人体，总含水量约为40~46L，其中血浆约3-5L，细胞外液和细胞内液分别为13~16L和25~28L。如果算得某药Vd=5L，则提示药物基本分布在血液中；如为10~20L，则主要分布在细胞外液中；如为40L，主要分布在细胞内、外液中；如为100~200L，则提示药物大量分布或贮存在组织内或某些器官中。中央室分布容积（thecentralvolumeofdistribution,Vc）包括心、血管、肺、肝、肾等组织、器官容积。这些组织、器官也可摄取某些药物，如肺组织对阿芬太尼摄取量小于芬太尼和舒芬太尼，其原因与阿芬太尼的脂溶性低、pKa小有关，所以阿芬太尼的Vc小于芬太尼和舒芬太尼的Vc。此外血管内给药，某些药物给药后药物在血管内代谢，这些药物的Vc也小。Vc主要用来计算静脉注射后药物的峰浓度。对于脑组织来讲，脂溶性高、极性小、分子量不大的药物，容易跨过血-脑脊液屏障，脑组织则属于中央室，否则属于外周室。外周室分布容积（theperipheralvolumesofdistribution，Vp）：反映药物在组织中的溶解能力，它比Vc大。某药的Vp大小取决于药物的理化性质，在人群中它的数值可以说是一常数，但受年龄、疾病等因素的影响。例如老年人脂肪增加、瘦体重（leanbodymass）减小，总体水减少，脂溶性大的药物Vp增加。稳态分布容积（thevolumeofdistributionatsteadystate，Vdss）：药物静脉输注达稳态时，血浆药物浓度与体内药物总量的比值。它等于此时的中央室和外周室容积之和。2．影响药物在体内分布的因素影响分布的因素很多，诸如药物本身的理化性质、组织、器官的血流量、组织的亲和力等。（1）药物与血浆蛋白结合：大多数药物进入血循环后，不同程度地与血浆蛋白（清蛋白、球蛋白）结合，不同药物与清蛋白上的不同位点相结合。除少数药物以共价键的方式与血浆蛋白结合外，大多数药物的结合是可逆的，呈动态平衡。只有游离型的药物（未结合的）才能跨过细胞膜进一步被转运，或与靶细胞结合，或被代谢，或被排泄等。所以与血浆蛋白结合后，药物暂时失去活性，是一种暂时贮存形式。药物与血浆蛋白的结合使游离型药物相对减少，增加细胞膜两侧的浓度差有利于吸收，但不利于进一步转运。蛋白结合率系指治疗剂量下血浆蛋白与药物结合的百分率。血浆蛋白与药物的结合有一定的限量。药物与血浆蛋白结合达到饱和后，继续增加剂量，游离药物浓度会迅速上升，其作用增强，但毒性也增加。血浆清蛋白减少或变性时，虽常用剂量也可因游离型增加，而引起药物逾量的效应，甚至中毒。此外，如二种药物与相同的血浆蛋白位点结合，与血浆蛋白结合力强的药物可以置换与血浆蛋白结合力弱的药物。尤其是结合率高、Vd小及消除慢的药物，彼此间可出现明显的竞争性抑制，从而增强药物的效应，甚至导致毒性反应。例如双香豆素与保泰松的蛋白结合率分别为99%和98%，后者可将前者从血浆蛋白中置换出来，如置换出1%则使双香豆素游离型增加1倍，作用增强1倍以致抗凝作用增强，甚至引起出血不止。（2）组织器官的贮积作用：体内脂肪总量相对较多，脂溶性高的药物分布到脂肪组织后往往有相当部分被贮存，从而影响药理作用。例如弱酸性药物硫喷妥，其脂溶性高、pKa=7.6，在血浆中非解离型多，易通过细胞膜，由于脑的血流量（70ml·min-1·100g组织-1）比脂肪血流量（1ml·min-1·100g组织-1）高，静脉注射后硫喷妥迅速分布到脑组织而产生麻醉作用。但由于脂肪组织的量大，又能摄取脂溶性药物，所以药物逐渐从脑中向脂肪中转移，并被贮存起来，这一过程称为“再分布”（redistribution）。此后脂肪组织释放的硫喷妥可出现血浆浓度的第二次峰值，虽不足以产生深度的麻醉作用，但却可使病人长时间不能苏醒。芬太尼单次静脉注射，虽其消除半衰期长，但由于有再分布，故其作用时间短暂。肺、胃的pH比血液低，往往是弱碱药物贮存场所，例如芬太尼单次静脉注射后约有75%的药物被肺所摄取，同时胃壁也有摄取，当通气改善后大量药物从肺转移到血液中，引起血药浓度升高。（3）各种屏障对药物分布的影响：血-脑脊液屏障：脑毛细血管内皮细胞连接紧密，外表又被星形胶质细胞包围，这就在血浆与脑细胞外液之间形成一道屏障，脉络膜丛也相仿，将血浆与脑脊液分开。只有脂溶性高的非解离型物质才容易通过血-脑脊液屏障。大分子或极性高的药物很难进入中枢神经系统。延髓催吐化学感受区及下丘脑处血-脑脊液屏障薄弱，易受一些药物的影响，不少药物的不良反应（如恶心、呕吐）与此有关。胎盘屏障：是由胎盘将母体与胎儿血液隔开的屏障。胎盘对药物的转运与一般细胞膜无明显差异。妊娠后期比前期更有利于药物的转运。因此应注意一些药物对胎儿的作用，防止引起胎儿中毒及畸形的可能。（4）体液pH对药物分布的影响：体液pH直接影响一些药物的解离度，弱酸性药物在酸性条件下解离型少，非解离型多，有利于药物转运，在碱性条件下解离型多，不利于转运。因此弱酸性药物一般趋向于集结在pH较高的一侧。弱碱性药物则与弱酸性药物相反，多集结于pH低的一侧。细胞内液pH（7.0）低于细胞外液（pH=7.4），所以弱酸性药物在细胞外液浓度较高，弱碱性药物在细胞内浓度就较高。例如，弱酸性药物苯巴比妥（pKa=7.3）在细胞外液的药物浓度是细胞内的2倍。当苯巴比妥中毒时，口服或静脉输注碳酸氢钠碱化血液，可促进药物自细胞内转运到细胞外，有利于排泄。六、药物的消除药物作用的终止取决于药物的消除。药物的消除包括药物的代谢（生物转化）及排泄。绝大多数药物经生物转化失去药理活性，同时其水溶性和极性增加，有利于最终被排出体外。机体中不少脏器和组织含有某些非特异酶系参与药物代谢，但以肝脏转化外源性化合物最为重要。虽然吸入全身麻醉药在人体内代谢率小，对其药效学影响不明显，但与其毒性作用有关。机体代谢药物的方式有氧化、还原、分解和结合等方式。药物代谢的过程并非千篇一律，而是以不同的方式在不同组织中同时或先后进行。一般分为两个时相：第一时相包括氧化（羟基化、脱烃基、脱氨基、脱卤素）、还原或分解。经第一时相代谢，多数药物失活，分子极性增加，易于排泄；某些药物经第一时相代谢后，代谢产物具有母体样药理活性，如氯胺酮的代谢产物去甲氯胺酮；某些药物原无药理活性，经代谢后表现药理活性，如环磷酰胺代谢为醛磷酰胺；或形成毒性代谢物，如氟烷在肝内代谢为三氟乙酰氯（半抗原）。第二时相将第一时相的代谢产物或药物原形与体内一些物质（葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、乙酰基等）相结合，使药物失去活性，分子量增加，极性和水溶性增加，利于排泄。时相1代谢产物甲排泄（尿、胆汁）药物（脂溶性、非极性、排泄（尿、胆汁）药物（脂溶性、非极性、小分子）代谢产物丙时相2代谢产物乙（合成：与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸结合）药物代谢有赖于体内各种酶系的催化作用。催化药物代谢的酶系大致可分成三类：①微粒体酶系；②非微粒体酶系，如线粒体（如单胺氧化酶降解儿茶酚胺等）、细胞浆（如醇脱氢酶、醛氧化酶以及黄嘌呤氧化酶等）和血浆中的多种酶（如瑞芬太尼和琥珀胆碱为血浆酯酶所水解）系；③肠道菌丛的酶系统。微粒体酶系在肝外某些组织细胞中也存在，但以肝脏中的最重要。药物以及其他外源性物质的代谢主要是经肝脏细胞光面内质网的微粒体酶催化完成的。目前已知200多种药物的代谢与此酶有关，故又称肝药酶，即肝脏微粒体的细胞色素P-450酶相系统。细胞色素P-450是一个含铁的酶，是一个大的家族，人类约有50~200种，目前对其中30种有所了解。其中细胞色素P-450-2E亚家族与吸入麻醉药的代谢密切相关，细胞色素P-450-2E1最为重要。它也可存在肝外组织，如肾、肺以及结肠内皮细胞。苯巴比妥的代谢与P-450-2B亚家族有关，这一家族也代谢甲氧氟烷及氟烷。在人类肝中细胞色素P-450-3A含量最高，约占细胞色素P-450的60%，它与非极性药物（阿芬太尼、利多卡因、咪达唑仑等）代谢有关。肝药酶作用的选择性不高，活性有限，达到极限后数种药物之间可产生竞争性抑制现象。此酶个体差异大，除先天遗传差异外，还受生理、病理、性别、年龄、药物伍用及营养等因素的影响。例如新生儿、早产儿缺乏此酶，肝病病人的肝药酶活性也下降。一些药物可诱导肝药酶的数量或活性增加，称为酶诱导作用（enzymeinduction），例如苯巴比妥、苯妥英等。另一些药物可抑制酶的活性，称为酶抑制作用（enzymeinhibition），例如西咪替丁、氯霉素、保泰松等。与酶诱导药伍用可加快药物的代谢，使药理作用减弱，作用时间缩短，例如苯巴比妥使双香豆素血药浓度下降及凝血酶原时间缩短。与酶抑制药伍用可使药物代谢延缓，药理作用增强，作用时间延长，例如氯霉素可使苯妥英或甲糖宁血药浓度上升，甚至可引起毒性反应。与酶诱导药伍用，虽可出现药物作用减弱，但停用诱导药可产生对药物敏感性增加的现象。苯巴比妥自身诱导酶的作用可能是其产生耐受性的机制之一。药物的排泄是药物作用彻底消除的过程。肾脏是主要排泄器官，某些药物也可由胆系、肺、乳腺、汗腺排泄。药物的肾脏排泄与肾小球滤过、肾小管主动分泌和重吸收有密切关系。肾功能欠佳时，可根据病人的肌酐清除率来调整一些药物的剂量和给药时间的间隔。肾小管的重吸收可使药物在肾小管部位浓缩，药物浓度增加，有利于一些药物治疗泌尿系统的感染。但有些药物浓度增加后，可加重肾小管的损害。脂溶性高的药物，因肾小管浓缩作用可增加重吸收，减慢排泄。近曲小管有转运有机弱酸性药物、有机弱碱性药物两类系统，有机弱酸转运系统分泌乙酰唑胺、氢氯噻嗪、呋塞咪、青霉素类、丙磺舒、吲哚美辛等；有机弱碱转运系统主要分泌吗啡、美加明、普鲁卡因胺等。如伍用经同一通道分泌的药物，可产生竞争性抑制，例如丙磺舒抑制青霉素类在近曲小管的分泌而使青霉素排泄减慢。碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄，例如巴比妥、水杨酸类药物。酸化尿液则加速弱碱性药物排泄，如哌替啶、氨茶碱等。由于尿液碱化的范围比酸化窄，所以在临床实际应用中，酸化尿液加速弱碱性药物的排泄较为有意义。吸入麻醉药主要从肺脏排出，N2O部分可经皮肤排泄。药物经胆汁排泄时，一些药物被小肠重吸收进入血循环，称为肝肠循环。这一循环可延缓药物的排泄，例如红霉素、洋地黄毒苷等。清除率（clearance,CL）是药代动力学中一个重要参数，用以衡量机体对药物消除的能力。 全身清除率（systemicclearance,CLs）系指机体在单位时间内能将多少体积的血浆中的药物全部清除，单位为ml·min-1，它等于全身各器官清除率之和，即CLs=CL肝+CL肾+CL其他；符合一室模型的药物，；二室模型药物。消除半衰期（eliminationhalf-life）系指机体药物消除一半所需时间，又称终末半衰期（terminalhalf-life）。血浆半衰期系指血浆药物浓度下降一半所需时间。对于一房室模型药物来说，消除半衰期与血浆半衰期是等同的。对于多房室模型药物，由于药物在机体中存在着再分布，两个半衰期则存在差异。即使是同一个药物，静脉输注持续的时间不同，停药后血浆浓度下降一半的时间不同，不同药物差异更大。为此，提出输注即时半衰期（context-sensitivehalf-time）的概念，其含义为静脉输注维持血浆药物浓度恒定时，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降50%所需时间。在临床麻醉实践中，虽然舒芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼的长，但两药在维持恒定的血药浓度输注中，输注的时间不同各药血药浓度下降50%所需时间可不同，且阿芬太尼所需时间都比舒芬太尼长（见图17-2）。例如两药皆维持输注200min，阿芬太尼血浆浓度下降50%需55min，舒芬太尼仅需25min。图17图17-2维持恒定血药浓度输注时间与输注即时半衰期的关系（阿芬太尼、舒芬太尼）七、药物的时量关系绝大多数药物的药理作用强弱与血药浓度平行。血药浓度随时间的推移而变化。一次给药后在不同时间测定血药浓度，可以描记出血药浓度与时间关系的曲线（图17-3）。曲线中上升段反映药物吸收和分布的快慢，药物吸收快，升段坡度就陡，反之平坦。曲线的高度反映吸收的量，不同药物等剂量时吸收快而完全，峰值高，反之则低。降段反映消除的快慢，消除快，曲线下降快，反之则下降平坦。用药开始至发生疗效的一段时间，称为潜伏期；维持基本疗效的时间，称为持续期；血药浓度下降到最小有效水平以下，但尚未被机体完全消除这段时间，称为残留期。反复用药，药物在体内蓄积引起毒性反应，称为蓄积中毒。临床药物治疗中，不仅要求给药后血药浓度尽快达到预期水平，而且要求该浓度能够维持适当的时间。图17-3时-量关系曲线图17-3时-量关系曲线八、静脉注射时药代动力学分析1．一室模型 某药作静脉推注，体内药量（X0）随时间（t）变化（见图17-1）。（1）体内药量-时间函数方程：，k：一级消除速率常数，解得：······(9)（2）血药浓度-时间函数方程：上式二边同除以Vd得：······(10)从上式可见静脉推注一个剂量后，血药浓度随时间延长呈指数衰减。对（10）式取对数得：······(11)上式在半对数纸上Ct-t作图得一直线，截距为lgC0，斜率为-k/2.3026（见图17-4）。（3）血浆半衰期（half-lifetime，T1/2）：血浆药物浓度衰减一半所需时间。根据定义，当t=T1/2，Ct=C0/2代入上式得：T1/2=0.693/k。由此可见，按一级消除动力学消除的药物，其T1/2是一恒值，与血药浓度无关。根据（10）式，令，且将代入得：。当n=1时，；n=3.32时，；n=5时，；n=6.64时，。由此可见，静脉推注后，药物在机体内经达到基本消除。图17-4静注一、二室模型药物血药浓度-时间曲线图17-4静注一、二室模型药物血药浓度-时间曲线2．二室模型 某药作静脉推注，体内药量随时间而变化。根据图17-1。（1）体内药量-时间函数方程： Xc、Xp分别为中央室、外周室的药量；dXc/dt、dXp/dt分别为中央室、外周室瞬间药量变化的微分式；k12为中央室向外周室转运的速率常数；k21为外周室向中央室转运的速率常数；k10为中央室消除的速率常数。上式经拉氏转换解得： ······(12)其中α为分布速率常数，β为消除速率常数。（2）血药浓度-时间函数方程：（12）式二边同除以中央室表观分布容积（Vc）得：······(13)令上式等号右侧二项系数分别为A、B，则（13）式改写为： ······(14)从上式可见，二室模型药物静脉推注后，血药浓度随时间呈二项指数衰减。如Ct对t在半对数纸上作图则呈二项指数式，见图17-4。（3）各项参数的关系：；；C0（零时血药浓度）=A+B；Vc（中央室表观分布容积）=；；；CLs（全身清除率）；；；。九、静脉滴注药代动力学分析1．一室模型某药作恒速静脉滴注，体内药量（X）随时间（t）变化，其图解：X R0kX（1）体内药量-时间函数方程： ，R0：恒速滴注速率，k：一级消除速率常数。经拉氏转换解得：······(15)（2）血药浓度-时间函数方程：（15）式二边同除以Vd得： ······(16)从（16）式可见Ct随t延长而增加，当时，，血药浓度趋向恒值，即稳态浓度（Css）或坪浓度。······(17)由（17）式可见Css与R0成正比，即不同的滴注速率产生不同的Css，此时体内药物消除速率等于滴注速率。将（17）式代入（16）式得：······(18)由于，且令，代入（18）式，当n=1，则=0.5Css；当n=4，则=0.93Css；当n=5，则=0.97Css，说明恒速静脉输注欲使血药浓度达到稳态水平需5。k122．k12k21k10R0XcXpk21k10R0：恒速静脉滴注速率，其他符号见图17-1。（1）体内药量-时间函数方程：经拉氏转换解得： ······(19)（2）血药浓度-时间函数方程：（19）式二边同除以中央室表观分布容积（Vc）得： ······(20)当时 ······（21）由（21）式可见，Css与R0成正比。（3）静脉滴注停止后，血药浓度-时间函数方程： ······（22）式中T：静脉滴注时间；t1:停滴后时间。十、效应室药物浓度效应室（见图17-5）系指药物作用的效应部位，诸如机体的细胞膜、受体或其他分子结构。临床麻醉中静脉诱导时，血药浓度可立即达到峰浓度，但效应部位脑的药物浓度上升并引起意识消失尚需要延迟一段时间。为了定量地研究剂量或血药浓度与效应室药物浓度的关系，了解效应室药物浓度变化的规律，Sheiner等于1979年提出药代动力学—药效动力学模型，即在原药代动力学线性模型加一个效应室（见图17-5）。效应部位是一特定部位，其药物浓度目前尚难以测得。但效应室的药物浓度与其效应是平行的，因此我们监测药物的效应即可了解效应室的药物转运。ke0是效应室药物消除速率常数。假定维持恒定的血浆药物浓度时，效应室的药物浓度达到50%血浆药物浓度的时间为T1/2keo=0.693/keo。keo影响效应室药物峰浓度以及药物效应的滞后时间。K10kK10k12K1eKe0k21k12k21外周室1k12k21外周室1中央室Xc外周室2外周室2效应室效应室kkeo图17-5三室模型效应室示意图 静脉注射一个剂量后，效应室药物浓度到达峰浓度所需时间应受keo和药代动力学的影响。图17-6中，假定A、B、C三个药物的药代动力学相同，T1/2keo分别等于1、2、5min。随着T1/2keo的增加，效应室药物浓度达到峰浓度的时间也增加，峰值浓度也减小，药物效应滞后时间也增加。例如阿芬太尼keo约为0.69min-1，T1/2keo约等于1min，效应室的峰浓度约在静脉注射后90秒钟出现，其峰浓度约是血浆浓度的37%。舒芬太尼keo为0.14min-1，T1/2keo约为4min，约在静注后5~6min达峰浓度，其峰浓度约是血浆药物浓度的20%。两药相比，静脉注射后，前者效应室药物浓度上升快、峰值浓度高、药物效应出现早，滞后时间短，后者效应室浓度上升的慢、峰值浓度低、药物效应出现晚，滞后时间长，因此要想迅速发挥药理效应，应选择具有相似药理作用的药物中keo大的药物（如阿芬太尼）。keo小的药物T1/2keo大、药物滞后时间长。临床应用中应注意虽然血药浓度下降，但由于效应滞后，效应的衰减并非与血药浓度平行，停药后，较低的血药浓度却出现较明显的药物效应。如果效应室达到相同的峰浓度，舒芬太尼（keo小，T1/2keo大）所需的静脉注射剂量大于阿芬太尼（keo大，T1/2keo小）所需剂量。在临床用药中如反复给药可根据T1/2keo进行估算给药间隔时间。例如咪达唑仑T1/2keo等于4min，因此临床反复静脉注射的间隔时间约为5~7min以避免效应室药物浓度过高。此外keo还可用于预报效应室药物浓度等（从略）。图17-6静脉注射后效应室药物浓度与图17-6静脉注射后效应室药物浓度与t1/2keo的关系十一、计算机辅助输注计算机辅助输注（computer-assistedcontinuosinfusion,CACI）是由计算机、接口、输液泵组成。在临床药物治疗中，CACI可分为闭环式（closed-loop）和开环式（open-loop）两种。前者在医生设置目标水平后，输注中自行反馈调节。例如，在药物输注前设定血压在正常水平，如所用药物有降压作用则血压低于正常水平CACI系统停止运行，如高于正常水平则CACI系统恢复运行。此外肌肉松弛药、脑电指数皆可预先设置。开环式系指医生在进行药物治疗时，预期目标水平根据需要，医生随时可更改指令。例如在临床麻醉中，医生可根据某药的治疗窗口及手术中的需要（如麻醉诱导、切皮、维持、缝合等）设置，调整预期血药浓度，使治疗实现个体化。1968年Krüger-Thiemer提出二室模型药物坪水平给药方案，首先静脉注射X0的剂量（）后血药浓度立即达到Cpss，继以静脉输注维持，输注速率为Kt〔〕，其中Cpss为预期稳态浓度，LBM为瘦体重。按此方案给药后，血药浓度立即达到Cpss，并始终维持之。由于药物输注速率是时间的函数，手工操作难以实施。随计算机技术的发展，1985年始见以计算机辅助完成上述方案输注的实验报告。近年来，CACI已广泛应用于临床药物治疗。 现以Krüger-Thiemer的二室模型药物为例，进行预期Cpss：静脉注射剂量（X0）=Cpss·Vc·LBM（假定为mg，下同）配制静脉输注药液的浓度（C）=Cpss·Vc·k10·LBM（mg/ml）静脉输注药液总体积（V）=（ml），t为输注时间。静脉输注速度（Vt）=（mg/△t，△t=3~15s）LBM：（LeanBodyMass,瘦体重）LBM（男）=0.407BW+26.7H-19.2LBM（女）=0.252BW+47.3H-48.3,BW=体重（kg）, H=身高（m）将上述函数方程编程则可应用，可使血药浓度恒定在预期水平上。在临床实施中，也可不配制药液，使用原药液，但须要增加必要的程序。 此外，还有单纯指数衰减方案：。血药浓度-时间函数方程为。应用该方案进行药物治疗仅需一个分布相半衰期时间，可达到，经过5个分布相半衰期时间，即可达到Cpss。此方案与恒速静脉输注相比，由于药物的>>，因此大大缩短了到达Cpss的时间；与Krüger-Thiemer方案相比，不需要静脉注射，尤其适用于不允许静脉推注的药物治疗。CACI系统输注精度的考查，在输注药液期间定时抽取病人血样，进行血药浓度分析，实际测定的血药浓度与理论值进行比较，执行百分误（thepercentperformanceerror，PE%）应小于±30%，不得超过±（50～60）%。执行百分误的计算：PE%=[（实测值-理论值）/理论值]×100%。输注的偏差以执行百分误绝对值中位数表示（themedianabsolutevalueofpercentperformanceerror，MAVPE）。第二节药物效应动力学 药效学，是研究药物对机体作用的规律，以阐明药物的效应、作用原理、治疗作用和不良反应等。一、药物的基本作用药物作用（action）的确切含义是指药物与机体组织间的初始作用。药物的效应（effect）是指药物引起机体功能或形态上改变。例如肾上腺素激动心脏β1受体，使心肌收缩力增加，心率增加，传导加快，心脏兴奋。肾上腺素与β1受体相结合是药物的作用；引起心脏兴奋是药物的效应。但由于药物作用之后必然产生效应，因此药物作用和药物效应常作为同义词相互通用，尤以临床工作中为然。药物对机体的作用是通过影响机体组织细胞原有生理、生化功能而实现的。药物不能产生新的生理、生化功能。使原有的功能提高的效应称为兴奋；使原有功能降低则称为抑制。例如肌肉收缩力增加、腺体分泌增加、反射亢进等称为兴奋；肌肉松弛、腺体分泌减少、反射减弱称为抑制。但同一药物对不同的组织、器官可表现出不同的作用。例如肾上腺素对心脏产生兴奋作用，对支气管平滑肌则产生抑制作用，使支气管平滑肌松弛。由于药物理化性质不同，不同组织、器官细胞的生化特点不同，某些药物对一些组织、器官有作用，对另外一些器官、组织无明显的作用，这种性质称为药物的选择性（selectivity）。药物的选择性大多有剂量依赖性，即在一定剂量范围内表现出选择性，剂量增加到一定程度，药物的选择性则不复存在。例如美托洛尔小剂量选择性地阻滞β1受体，表现为心脏抑制作用；当大剂量时，不但阻滞β1受体，同时也明显阻滞β2受体，使气道阻力增加。用药的目的在于防治疾病，凡能达到防治效果的药物作用称为治疗作用。不符合用药目的的，给病人带来痛苦的反应称为不良反应（adversereaction）。不良反应包括副反应、毒性反应、后遗反应、变态反应及特异质反应等。副反应（sidereaction）：是指在治疗剂量下出现与治疗无关的作用。这是由于药物的药理作用广泛所致。例如，肾上腺素不但可以兴奋心脏，扩张支气管平滑肌，还有升高血糖等作用。如用其扩张支气管平滑肌的作用，则兴奋心脏的作用为副反应。后遗效应（residualeffect）：停药后，血药浓度虽已下降到阈浓度以下，但仍残留的生物效应。例如用苯巴比妥催眠，翌晨出现的头昏、困倦等效应。毒性反应（toxicreaction）：绝大多数的药物都有一定的毒性，不同的药物的毒性可有很大不同。毒性反应是药物的药理作用的集中或伸延。由于剂量过大引起的即时发生的毒性反应称为急性毒性反应；长期用药，药物在体内蓄积逐渐发展起来的毒性反应称为慢性毒性反应。局麻药剂量过大或误注血管，可引起惊厥、循环抑制等急性毒性反应。长期服用氯丙嗪，可导致肝功能损伤甚至肝小叶中心坏死，属慢性毒性反应。某些药物长期大量使用可引起基因突变等不良反应，以致有致畸、致癌、致突变作用。这些不良反应都是新药筛选程序中必须检验的项目。变态反应（allergicreaction）：个体对药物的反应在质的方面不同于正常人的反应，且有免疫机制参与者称药物变态反应。例如青霉素类可引起某些病人异常的过敏反应，甚至过敏性休克。类过敏反应（anaphylactoidreaction）：亦称过敏样反应、不需预先接触抗原，也无抗体参与，可能与药物促进组胺释放有关。例如某些局麻药、静脉麻醉药、麻醉性镇痛药和肌松药等可直接促进肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺；也可能由于药物（局麻药等）通过补体旁路途径激活C3，释放介质；还有一些药物（右旋糖酐等）注射速度过快或与其他药物混合使蛋白质与循环中某些免疫球蛋白（lgM或lgG）发生沉淀。类过敏反应的临床表现与变态反应相似。特异质反应（idiosyncraticreaction）：目前认为特异质反应指少数遗传缺陷的人，表现为特定生化（蛋白质、酶）功能的缺损，造成对药物反应的异常。例如西方人中见到的遗传性血浆胆碱酯酶缺陷者，常规剂量的琥珀胆碱可引起长时间呼吸麻痹。特异质反应无免疫机制参与，故与药物的变态反应相区别。二、药物的量效关系在一定剂量范围内，随药物剂量的增减，药物的效应也相应增减，这种剂量和效应的关系称为量效关系。依照这种关系，以对数剂量为横坐标，以效应为纵坐标可绘制出一条两端基本对称的S型曲线，称为量-效曲线（图17-7）。每一个药物都有自己独特的量-效曲线。曲线上的每个点来源于若干个体的均值±标准差。任何一种药物的量-效曲线都具有四个特征性的变量：效价强度、最大效能、斜率及生物学差异。图17-7药物的量-效曲线图17-7药物的量-效曲线效价强度（potency）：产生一定药理效应所需的剂量。一般是以标准品和被检品之间等效剂量的比值表示。例如β受体阻滞药的β受体阻滞作用强度：以普萘洛尔为1，纳多洛尔为0.5~1，吲哚洛尔为5~10等。又如，产生同样镇痛作用吗啡需要10mg，而哌替啶则需要100mg。我们说吗啡的效价大于哌替啶。最大效能（maximalefficacy）：简称效能，是药物引起最大效应的能力。例如，呋塞米（速尿）是利尿效能大的药物，而氢氯噻嗪是效能小的药物；同样，吗啡是镇痛效能大的药物，阿司匹林是效能小的药物。能引起相同药理效应的药物，它们的最大效应及效价强度可不同。斜率（slope）：常采用量-效曲线直线化后的斜率。它反映最大的效应与最小效应之间的距离。斜率大（陡），此距离小，说明较小剂量变化引起较大的效应变化。多数毒剧药具有较大的斜率。生物学差异（variation）：是指群体中，个体与个体之间，甚至同一个体在不同的时间内对于同一药物的反应是不同的。这种差异可以表现在质的方面，但主要表现在量的方面。图17-7中，S型曲线上的任一点均可以以均值加减一个标准差表示。该点纵向值代表同一剂量下不同个体药理效应的差异。横向值代表不同个体产生同一药理效应所需剂量的差异。量反应及质反应：以数值表示药理效应时，称为量反应；不以数值表示而以有或无、阳性或阴性等表示者称为质反应。半数有效量（ED50）系指引起一半实验动物阳性反应的剂量。半数致死量（LD50）指引起一半实验动物死亡的剂量。治疗指数（therapeuticindex,TI）是LD50与ED50的比值，即TI=LD50/ED50，亦指半数有效量增加若干倍可使半数动物死亡，其意义在于指出该药的安全性。TI越大，药物的安全性也越大。以LD50/ED50表示的药物安全性仅适用于治疗效应与致死效应的量-效曲线相互平行的药物。对治疗效应与致死效应的量-效曲线不平行的药物，则应适当参考ED95和LD5，ED95指引起95%实验动物阳性反应的剂量，LD5表示导致5%实验动物死亡的剂量。也有用ED95与LD5的比值代表安全范围，即安全范围=LD5/ED95。治疗剂量：临床经常根据剂量大小与药效关系依次分为最小有效量、常用量、极量。极量是由国家药典规定的限量，具有法律含义。常用量对大多数人适用，但影响药物作用的因素很多，常需进行适当调整。有时所用剂量显著超出常用量，临床习称“大剂量”。三、药物的构效关系只有极少数药物是因其物理性能产生药理作用，大多数药物的药理作用取决于它们的化学结构，包括其基本骨架、立体构型、活性基团及其侧链性质等等。化学构型的专一性就形成了药物的特异性和选择性。肾上腺素受体兴奋剂都具有β-苯乙胺基本骨架。胺基取代基（侧链）的长短、大小影响对α、β肾上腺素受体的选择性，影响药物作用时间的长短。化学结构完全相同的光学异构体药理活性可有很大的差异，甚至完全不同。多数药物的左旋体具有较强的药理活性；右旋体药理活性较弱，甚至全无。但也有少数药物，其右旋体作用强，如右旋筒箭毒碱等。了解药物的构效关系不仅有助于新药的研究、设计及开发，而且有助于理解药物的药理作用。四、受体学说以及药物与受体相互作用1．受体与配基大多数药物与生物细胞的某些特殊功能性大分子相互作用，改变了细胞相应成分的功能，进而触发了特定的一系列生理、生化效应。这些生物大分子就是药物作用的受体（receptor）。受体这一概念是早在1906年由Langley提出的。他在观察烟碱和箭毒对骨骼肌的作用后，认为这些药物既未影响神经冲动，也不是直接作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器间的中间物质，称之为接受物质（receptivesubstance），并认为烟碱与“接受物质”结合产生肌肉收缩，箭毒则与之竞争，引起肌肉松弛。1914年Dale通过实验把乙酰胆碱（Ach）受体分为毒蕈碱样（M）和烟碱样（N）受体。1913年Clark提出了受体-配体相互作用符合质量作用定律的占领学说和数学模型，为受体的研究奠定了重要基础。受体又被分为亚型，例如胆碱受体可分为M（毒覃碱样）、N（烟碱样）受体，后者又分为N1、N2两个亚型。M受体近年来又被分为M1、M2、M3、M4、M5亚型。70年代以后，随着科学的发展，对受体、受体亚型逐渐获得了深刻认识。N受体于1982年克隆成功，1992~1995年相继克隆了阿片受体的δ、μ、κ亚型。受体可位于细胞膜，例如单胺神经递质的受体等；也可位于细胞浆内，例如甾体激素的受体等。受体是生物进化过程中形成并遗传下来的，大多数受体是蛋白质，在体内有特定的分布点。此外受体应具有下列特征：有内源性配体、与配体结合具有高度的选择性、高亲和性、可逆性以及饱和性。配体（ligand）系指能与受体特异结合的具有生物活性的物质。机体内有内源性配基，如神经递质、激素及自体活性物质等。与受体特异性结合的外源性化学物质称为外源性配基（包括药物）。受体的数量可受疾病、或与配体相互作用而变化。例如哮喘病人长期应用β受体激动药，β受体的数量可减少（向下调节，downregulation）；反之长期应用β受体阻滞药，则β受体的数量可增加（向上调节，upregulation）。受体向上调节或向下调节可能是药物“超敏”或“脱敏”的原因之一。受体不但位于突触后膜，而且也可以位于突触前膜。突触前膜的受体具有调节神经递质释放的作用。例如肾上腺素能神经末梢与效应器细胞构成的突触间隙中的去甲肾上腺素浓度减少时，去甲肾上腺素可激动突触前β2受体，递质释放增加；反之，当突触间隙中的去甲肾上腺素浓度增加时，去甲肾上腺素激动突触前的α2受体，递质释放减少。去甲肾上腺素和肾上腺素还可激动豚鼠肠神经丛突触前膜的α2受体，使乙酰胆碱释放减少。孤儿受体（orphanreceptor）系指尚没有确定其配体和功能的受体。2．受体类型、信息传递受体不但能识别特异的配体并与之特异性结合，还能在靶细胞内转导信息，或直接引起靶细胞的效应或促进合成释放第二信使而产生效应。（1）根据受体的生理功能、作用至少可分为下列几类：1）离子通道受体：受体的多种亚单位跨越细胞膜组成离子通道，激动药与其结合影响离子通道的开放与闭合。例如烟碱样受体、γ-氨基丁酸（GABAA）受体、谷氨酸受体、甘氨酸受体以及5羟色胺受体等。2）G蛋白耦合受体：G蛋白是一类具有特异的GTP结合位点，并能水解GTP，其活性受GTP调控的蛋白。此类大多数受体位于细胞膜。激动药与其受体（如毒蕈碱样、肾上腺素、多巴胺、5羟色胺以及阿片受体等）结合引起受体活化，与膜内侧特种G蛋白结合而引起特定效应。3）具有酪氨酸激酶的受体：此类受体调节机体细胞的生长、分化及发育。属此类的有胰岛素受体、内皮生长因子受体以及血小板生长因子受体等。4）激素细胞内受体：该受体位于细胞内，是可溶性DNA结合蛋白，调节特殊基因的转录，例如甾体激素受体等。（2）信息的传递：经受体转导的跨膜信息传递的环节包括识别、转导和引起效应。即受体可以识别具有一定立体构型的配体并与之结合，经过一系列的信息的转导导致相应细胞效应器的活性变化，最终细胞产生生理活动。受体跨膜信息转导目前大致分为：1）配体与受体结合后改变离子通道的活性：离子通道是受体的组成成分，例如烟碱样受体、GABAA受体以及甘氨酸受体等。当激动剂与受体结合后离子通道开放、细胞膜通透性增加。另外，还有与受体耦联的离子通道，这些离子通道虽不是受体的组成成分，但通道的活性受受体的调控之下。受体被配体激活后，激活G蛋白，后者又可调节腺苷酸环化酶、cGTP磷酸二酯酶、磷酯酶C等，释放cAMP、二乙酰甘油（DAG）或1、4、5三磷酸肌醇（IP3）等，从而影响离子通道的开放，cAMP、cGMP、DAG、IP3等皆为第二信使。阳离子通道（如烟碱样受体—Na+通道）入口处的氨基酸多带负电荷；反之，阴离子通道（GABAA受体—CL-通道）则多带正电荷。2）通过G蛋白的调节效应的受体：属此类的受体最多，遍布机体的各个组织、器官，其激动剂包括生物胺、蛋白激素、多肽激素、花生四烯酸、淋巴活化因子、光、嗅觉等等。G蛋白种类繁多，但它们都是膜蛋白，都由3个不同的亚单位组成（见图17-8）：α、β、γ亚单位。α亚单位具有特异的GTP结合位点，有GTP酶活性，β、γ组成二聚体。不同的G蛋白其结构差异主要表现在α亚单位，例如兴奋性G蛋白（Gs）可激活腺苷酸环化酶（AC），只能被霍乱毒素催化，抑制性G蛋白（Gi）抑制AC，只能被百日咳毒素所催化。当无激动剂存在时，G蛋白3个亚单位呈聚合状态（αβγ），α亚单位与GDP结合形成αβγ·GDP。当有激动剂存在时，受体（R）与其激动剂（H）相结合（RH），受体被活化并与上述三聚体形成复合物同时释放出GDP，即形成RH·αβγ。在Mg2+存在下，GTP与α亚基上原GDP位点相结合，并使复合物解离成三个部分，即R、βγ二聚体以及被激活的α·GTP亚单位，后者可激活效应器例如AC激活使cAMP合成增加，cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶，后者再激活它的特异底物（脂肪酶、糖原合成酶等）发挥效应。不同G蛋白可分别影响腺苷酸环化酶，cGMP磷酸二酯酶、磷脂酶C或者离子通道等。图17-8G蛋白循环图17-8G蛋白循环鸟嘌呤核苷酸调节蛋白（G蛋白）循环R：无配体受体；RH：配体受体复合物，C：失活的腺苷酸环化酶催化亚基；C*：活化的腺苷酸环化酶催化亚基；α·β·γ：G蛋白亚单位；CT：霍乱毒素；PT：百日咳毒素。3）具有酪氨酸激酶活性的受体：包括多肽激素（如胰岛素受体）和生长因子受体。当激动剂与细胞膜外侧受体相结合，细胞膜内的酪氨酸激酶被激活，受体自身磷酸化，然后使效应器蛋白的酪氨酸残基被磷酸化，从而改变效应器的活性。4）激素细胞内受体：甾体激素、