精准医学时代乳腺癌诊治课件

精准医学时代乳腺癌诊治精准医学时代乳腺癌诊治1一、概述一、概述2乳腺癌:全球性的问题BreastcancerTop1:女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的20%，每年新增乳腺癌病例168万例。Top2:全人群发病率第二的癌症，占2012年新发癌症总数的12%，仅次于肺癌。Top5:

女性癌症死亡率第五位，每年52万例GLOBOCAN2012乳腺癌:全球性的问题BreastcancerTop1:3乳腺癌：中国现状中国2013年肿瘤登记年报LancetOncol2014;15:e279–89Top1:女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的17.84%。Top5:

女性癌症死亡率第五位103:平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为1216美元，在172个国家中排名第103位20.6%:北京2008年数据，20.6%的HER2阳性乳腺癌患者接受了HER2靶向治疗乳腺癌：中国现状中国2013年肿瘤登记年报Top1:女性发4RCTshavechangethepractice1998USapproval:

HER2-positiveMBC12010EU/USapproval:

HER2-positiveMGC42000EUapproval:

HER2-positiveMBC21.SlamonDJ,etal.2001;2.MartyM,etal.2005;3.Piccart-GebhartMJ,etal.2005

4.BangYG,etal.2010;5.PerezEA,etal.2011;6.GianniL,etal.Lancet20102012EMAapproval:

Neoadjuvant-adjuvanttherapywithHerceptin62011EMAapproval:

ConcurrentHerceptin

+chemotherapyinEBC5HERA2-year

resultsexpected2006EU/USapproval:

HER2-positiveEBC3EBC,earlybreastcancer

MBC,metastaticbreastcancer

MGC,metastaticgastriccancerRCTshavechangethepractice15

2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、基底细胞样型（basal-likephenotype,BP）和正常乳腺样型，其治疗方法和预后明显不同。PerouCM,Sorlie

T,Eisen

MB,eta1.

Molecularportraitsofhumanbreasttumours[J].Nature,2000,406(6797)：747-752．乳腺癌分子分型2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通6ER-,PR-andHER2-GenerallyER-meansER-BUTcanbeER+CXCL8+PARP-1+++associatedwithBRCA1andBRCA2deficiency-11%ClassificationofBreastCancerHeterogenousdiseasewithrespecttomolecularalterations,cellularcompositionandclinicaloutcomeBasal-LikeBreastCancerTNBCHER2+Expressionofmarkersexpressedinnormalbasal/myoepithelialcellsAssociatedwithER-,PR-,HER2-,CK5/6+,EGFR+BUTcaninfrequentlyexpressER,PRandHER280-90%ofBLBCaremutatedBRCA1HER2+++,ER-,PR-LuminalALuminalBER+,PR+HER2-LowKi67ER+,PR+HER2+FoxA1++++Ki67+,CCNB1+,MYBL2+(15-20%)(73%)(5%)(11%)ClassificationconstantlyevolvingCharacterizationofBLBCandTNBCiscrucialOverlapOverlapER-,PR-andHER2-Classificati7TNBC:RecurrenceandSurvivalIncreasedlikelihoodofdistantrecurrenceVisceralmetastasestobrainandlungcommonMetastasestoboneandliverlesscommonRelapsemostlikelyduringthefirst3yaftertherapyMajorityofdeathswithinfirst5yOSdifferencesbetweenTNBC&non-TNBCminimalby10yKimetal.SABCS2009.Abstract4065.TNBC:RecurrenceandSurvivalI8TNBC:MedianTimefromDistant

RelapsetoDeathDentR,TrudeauM,PritchardK,HanaW,NarodS.etal.ClinicalCancerRes2007“TripleNegative”OtherBreastCancerTNBC:MedianTimefromDistant9精准医学时代乳腺癌诊治课件10TNBC:PoorPrognosticMarkersLargetumorsizePresenceofnodalmetastasisPresenceofdistantmetastasisPresenceofcentralnecrosisAbsenceoflymphocyticinfiltrationAbsenceofARBasalphenotypeEGFRTNBC:PoorPrognosticMarkersL11从个体化医疗走向精准医学从个体化医疗走向精准医学12乳腺癌-精准医疗乳腺癌-精准医疗13大数据加速医学发展广泛的研究人群有利于当前治疗拓展新数据发现更客观的治疗安全谱超适应症治疗的疗效观察便于患者接受最合理的治疗特殊人群数据积累…大数据加速医学发展广泛的研究人群14TargetablegnomicalterationsobservedinBCTargetablegnomicalterations15治疗耐药的发生FabriceAndreat2014ASCOAnnualMeeting针对靶向驱动基因带来治疗获益，但往往耐药随之发生，无法从根本上治愈肿瘤治疗耐药的发生FabriceAndreat2014A16HER2intra-tumourheterogeneity

>2%-3%ofHER2+cancersHER2intra-tumourheterogeneit17在原发肿瘤内检测到致命亚克隆？在原发肿瘤内检测到致命亚克隆？18超深度测序可以超深度测序可以19新出现的致命性亚克隆的监测？新出现的致命性亚克隆的监测？20循环DNA可以检测到新出现的致命性亚克隆循环DNA可以检测到新出现的致命性亚克隆21避免耐药通过基因组检测可以对肿瘤异质性进行定量检测超深度测序可以早期诊断出亚克隆循环DNA可以监测新出现的亚克隆避免耐药通过基因组检测可以对肿瘤异质性进行定量检测22避免耐药－局限性治疗新出现的亚克隆可以延缓进展的发生但是不能治愈疾病，因为不断有新的克隆出现可能的解决途径靶向治疗过程阻断突变进展激活免疫系统杀伤肿瘤避免耐药－局限性治疗新出现的亚克隆可以延缓进展的发生但是不能23破译患者突变进程和DNA修复缺陷破译患者突变进程和DNA修复缺陷24Slide17PresentedByMartinePiccart-Gebhartat2015ASCOAnnualMeetingSlide17PresentedByMartineP25举例：Her-2阳性乳腺癌精准时代未来方向曲妥珠单抗作用机制的深入HER2-HER3pathway;ADCC疗效预测TIL?耐药研究免疫？突变？举例：Her-2阳性乳腺癌精准时代未来方向曲妥珠单抗作用机制26二、三阴性乳腺癌新辅助化疗二、三阴性乳腺癌新辅助化疗27TNBC异质性研究

-分而治之、各个击破TNBC异质性研究

-分而治之、各个击破28MutationalHeterogeneityofTNBCPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingMutationalHeterogeneityofTN29TranscriptionalHeterogeneityofTNBCPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTranscriptionalHeterogeneity30Slide21PresentedByAntoinetteTanat2015ASCOAnnualMeetingSlide21PresentedByAntoinett31Tumor-InfiltratingLymphocytes(TILs)PredictResponsetoNeoaduvantCarboplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTumor-InfiltratingLymphocytes32Tumor-InfiltratingLymphocytes(TILs)PredictResponsetoNeoaduvantCarboplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTumor-InfiltratingLymphocytes33Immunomodulatory(IM)TNBCSubtypeisEnrichedinImmuneCheckpointRegulatorsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingImmunomodulatory(IM)TNBCSub34BL1TNBCCellLinesareEnrichedforBRCAMutationsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingBL1TNBCCellLinesareEnrich35Basal-likeTNBCSubtypesareSensitivetoCisplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingBasal-likeTNBCSubtypesareS36TNBCtypeisanIndependentPredictorofpCRtoSequentialAnthracycline/Cyclophosphamide+Taxane<br/>PresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTNBCtypeisanIndependentPre37RetrospectiveAnalysisof306TNBCsTreatedwithAC+MicrotubuleInhibitorPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingRetrospectiveAnalysisof30638DifferentialResponseofTNBCSubtypestoNeoadjuvantGemcitabine,CarboplatinandIniparibPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLAR类型（BRCA无突变）对该方案无一例有效DifferentialResponseofTNBC39LARCellLinesareSensitivetoARAntagonistsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLARCellLinesareSensitivet40LARCellLinesandTumorsareEnrichedforPIK3CAMutationsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLARCellLinesandTumorsare41CombinedTargetingofARandPIK3CADecreasesViabilityofLARCellLinesPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingCombinedTargetingofARandP42三、液态监测指导乳腺癌诊治三、液态监测指导乳腺癌诊治431869年AustMedJ，Ashworth最早在转移性癌症患者血液中观察到；存在于外周循环的各类肿瘤细胞统称；来自原发灶、转移灶或不明部位；痕量存在于数目庞大的血细胞中；CTCs是肿瘤复发转移的根源，跟踪CTCs的变化可以监测肿瘤的动态；CancerRes.2003,63:3805-11.BreastCancerRes.2009,11:R46.AmJPathol.2011,178:989-96.CTCs是各类肿瘤细胞的统称1869年AustMedJ，Ashworth最早Can44CancerLetters.2007,253:180–204.EMT-MET与肿瘤转移的“种子”CTCsCancerLetters.2007,253:1804546CTCs代表各类异质性CTC的总和失巢凋亡抵抗EMT侵袭和内渗能力（单个CTCs和/或细胞团）基因组异质性表型多样性转移潜能NatureReviewsCancer.2014,14:623–631.46CTCs代表各类异质性CTC的总和失巢凋亡抵抗EMT侵袭Science.2013,339:

580-4.MolCancerRes.2011,9:

997-1007.JClinOncol.2012,30:

525-32.Cancercell.2011,20:

576-90.CTCs携带多种形态学和细胞学信息Science.2013,339:580-4.Mol47循环肿瘤微栓子(CTM)具有更强的转移潜能HuiLetal.,PLosone,2013.循环肿瘤微栓子一般由2-50个肿瘤细胞组成。CTM形成肿瘤灶的能力是单个CTC的23-50倍Cell.2014,158:1110–1122.循环肿瘤微栓子(CTM)具有更强的转移潜能HuiLet48CTM可作为独立的预后因子J

ClinOncol.2012;30:525-32.无CTM有CTM无CTM有CTMCTM可作为独立的预后因子JClinOncol.20149Science.2013,339:

580-4.MolCancerRes.2011,9:

997-1007.JClinOncol.2012,30:

525-32.Cancercell.2011,20:

576-90.CTCs携带多种形态学和细胞学信息Science.2013,339:580-4.Mol50CTCs分型与疗效评价YuMetal.,Science,2013,339:580-584.CTCs分型与疗效评价YuMetal.,Scien51CTCs数目作为乳腺癌患者预后的独立预测因子治疗开始前检测第一个疗程后检测NEnglJMed2004;351:781-91.CTCs数目作为乳腺癌患者预后的独立预测因子治疗开始前检测第52YuMetal.,Science,2013,339:580-584.CTCs数目与分型共同监测乳腺癌患者的肿瘤动态YuMetal.,Science,2013,53四、二代测序（NGS）与乳腺癌精准治疗四、二代测序（NGS）与乳腺癌精准治疗54送检22例乳腺癌病例病理分型统计病理分型病例数ER+HER2-8ER-HER2+5ER+HER2+7Trip-Neg2Total22送检22例乳腺癌病例病理分型统计病理分型病例数ER+HER255有用药推荐基因有用药基础证据的基因送检22例乳腺癌患者的基因变异汇总有用药推荐基因有用药基础证据的基因送检22例乳腺癌患者的基因56送检22例乳腺癌患者的基因变异统计送检22例乳腺癌患者的基因变异统计57每个肿瘤样本平均有3.68个基因变异（n=22）22名患者中，21名有可尝试用药的基因变异22名患者中，18名有明确可用药的基因变异有81.8%患者至少有1个明确的有用药推荐的基因变异送检22例乳腺癌患者的基因变异情况小结每个肿瘤样本平均有3.68个基因变异（n=22）送检22例乳5820%30%66.7%33.4%PR/MRn=2SDn=550%未到评估时间n=3送检22例乳腺癌患者用药情况及疗效有用药意向n=4放弃用药n=8已经用药10人未用药12人20%30%66.7%33.4%PR/MRSD50%送检2259抗HER2治疗耐药23%50%27%内分泌治疗耐药放/化疗送检22例乳腺癌患者既往治疗情况抗HER2治疗耐药23%50%27%内分泌放/化疗送检22例60YourLogo抗HER2治疗耐药5个案例变异所在信号通路YourLogo抗HER2治疗耐药5个案例变异所在信号通路61抗HER2治疗耐药的可能机制

HER2治疗耐药1.HER2-曲妥珠单抗结合困难2.HER2下游信号通路的上调3.激活其他信号通路4.其他机制p95ErbB2mucin4过表达CD44/透明质酸聚合物复合.PTEN缺失PI3K激活突变p27Kip1表达缺失EGFR、HER3扩增/过表达C-MET扩增/过表达IGF1R过表达

VEGFR过表达胞内酪氨酸激酶SRC激活DDR2热激蛋白HSP90过表达抗HER2治疗耐药的可能机制HER2治疗1.HER2-曲妥62内分泌治疗耐药11个案例变异所在信号通路内分泌治疗耐药11个案例变异所在信号通路63内分泌治疗耐药的可能机制内分泌治疗耐药的可能机制64小结有18名(81.8%)患者至少有1个明确的有用药推荐的基因变异根据基因检测，进行精准用药的10个人中，7名患者PR/SD，临床获益率70%基于基因变异的耐药机制研究和制定相应治疗策略是一个有潜力的方向PI3K/AKT/mTOR信号通路？小结有18名(81.8%)患者至少有1个明确的有用药推荐的65谢谢乳腺癌精准医疗犹如冰山一角、任重而道远！谢谢乳腺癌精准医疗犹如冰山一角、任重而道远！66精准医学时代乳腺癌诊治精准医学时代乳腺癌诊治67一、概述一、概述68乳腺癌:全球性的问题BreastcancerTop1:女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的20%，每年新增乳腺癌病例168万例。Top2:全人群发病率第二的癌症，占2012年新发癌症总数的12%，仅次于肺癌。Top5:

女性癌症死亡率第五位，每年52万例GLOBOCAN2012乳腺癌:全球性的问题BreastcancerTop1:69乳腺癌：中国现状中国2013年肿瘤登记年报LancetOncol2014;15:e279–89Top1:女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的17.84%。Top5:

女性癌症死亡率第五位103:平均每例新发乳腺癌患者的治疗总费用为1216美元，在172个国家中排名第103位20.6%:北京2008年数据，20.6%的HER2阳性乳腺癌患者接受了HER2靶向治疗乳腺癌：中国现状中国2013年肿瘤登记年报Top1:女性发70RCTshavechangethepractice1998USapproval:

HER2-positiveMBC12010EU/USapproval:

HER2-positiveMGC42000EUapproval:

HER2-positiveMBC21.SlamonDJ,etal.2001;2.MartyM,etal.2005;3.Piccart-GebhartMJ,etal.2005

4.BangYG,etal.2010;5.PerezEA,etal.2011;6.GianniL,etal.Lancet20102012EMAapproval:

Neoadjuvant-adjuvanttherapywithHerceptin62011EMAapproval:

ConcurrentHerceptin

+chemotherapyinEBC5HERA2-year

resultsexpected2006EU/USapproval:

HER2-positiveEBC3EBC,earlybreastcancer

MBC,metastaticbreastcancer

MGC,metastaticgastriccancerRCTshavechangethepractice171

2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、基底细胞样型（basal-likephenotype,BP）和正常乳腺样型，其治疗方法和预后明显不同。PerouCM,Sorlie

T,Eisen

MB,eta1.

Molecularportraitsofhumanbreasttumours[J].Nature,2000,406(6797)：747-752．乳腺癌分子分型2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通72ER-,PR-andHER2-GenerallyER-meansER-BUTcanbeER+CXCL8+PARP-1+++associatedwithBRCA1andBRCA2deficiency-11%ClassificationofBreastCancerHeterogenousdiseasewithrespecttomolecularalterations,cellularcompositionandclinicaloutcomeBasal-LikeBreastCancerTNBCHER2+Expressionofmarkersexpressedinnormalbasal/myoepithelialcellsAssociatedwithER-,PR-,HER2-,CK5/6+,EGFR+BUTcaninfrequentlyexpressER,PRandHER280-90%ofBLBCaremutatedBRCA1HER2+++,ER-,PR-LuminalALuminalBER+,PR+HER2-LowKi67ER+,PR+HER2+FoxA1++++Ki67+,CCNB1+,MYBL2+(15-20%)(73%)(5%)(11%)ClassificationconstantlyevolvingCharacterizationofBLBCandTNBCiscrucialOverlapOverlapER-,PR-andHER2-Classificati73TNBC:RecurrenceandSurvivalIncreasedlikelihoodofdistantrecurrenceVisceralmetastasestobrainandlungcommonMetastasestoboneandliverlesscommonRelapsemostlikelyduringthefirst3yaftertherapyMajorityofdeathswithinfirst5yOSdifferencesbetweenTNBC&non-TNBCminimalby10yKimetal.SABCS2009.Abstract4065.TNBC:RecurrenceandSurvivalI74TNBC:MedianTimefromDistant

RelapsetoDeathDentR,TrudeauM,PritchardK,HanaW,NarodS.etal.ClinicalCancerRes2007“TripleNegative”OtherBreastCancerTNBC:MedianTimefromDistant75精准医学时代乳腺癌诊治课件76TNBC:PoorPrognosticMarkersLargetumorsizePresenceofnodalmetastasisPresenceofdistantmetastasisPresenceofcentralnecrosisAbsenceoflymphocyticinfiltrationAbsenceofARBasalphenotypeEGFRTNBC:PoorPrognosticMarkersL77从个体化医疗走向精准医学从个体化医疗走向精准医学78乳腺癌-精准医疗乳腺癌-精准医疗79大数据加速医学发展广泛的研究人群有利于当前治疗拓展新数据发现更客观的治疗安全谱超适应症治疗的疗效观察便于患者接受最合理的治疗特殊人群数据积累…大数据加速医学发展广泛的研究人群80TargetablegnomicalterationsobservedinBCTargetablegnomicalterations81治疗耐药的发生FabriceAndreat2014ASCOAnnualMeeting针对靶向驱动基因带来治疗获益，但往往耐药随之发生，无法从根本上治愈肿瘤治疗耐药的发生FabriceAndreat2014A82HER2intra-tumourheterogeneity

>2%-3%ofHER2+cancersHER2intra-tumourheterogeneit83在原发肿瘤内检测到致命亚克隆？在原发肿瘤内检测到致命亚克隆？84超深度测序可以超深度测序可以85新出现的致命性亚克隆的监测？新出现的致命性亚克隆的监测？86循环DNA可以检测到新出现的致命性亚克隆循环DNA可以检测到新出现的致命性亚克隆87避免耐药通过基因组检测可以对肿瘤异质性进行定量检测超深度测序可以早期诊断出亚克隆循环DNA可以监测新出现的亚克隆避免耐药通过基因组检测可以对肿瘤异质性进行定量检测88避免耐药－局限性治疗新出现的亚克隆可以延缓进展的发生但是不能治愈疾病，因为不断有新的克隆出现可能的解决途径靶向治疗过程阻断突变进展激活免疫系统杀伤肿瘤避免耐药－局限性治疗新出现的亚克隆可以延缓进展的发生但是不能89破译患者突变进程和DNA修复缺陷破译患者突变进程和DNA修复缺陷90Slide17PresentedByMartinePiccart-Gebhartat2015ASCOAnnualMeetingSlide17PresentedByMartineP91举例：Her-2阳性乳腺癌精准时代未来方向曲妥珠单抗作用机制的深入HER2-HER3pathway;ADCC疗效预测TIL?耐药研究免疫？突变？举例：Her-2阳性乳腺癌精准时代未来方向曲妥珠单抗作用机制92二、三阴性乳腺癌新辅助化疗二、三阴性乳腺癌新辅助化疗93TNBC异质性研究

-分而治之、各个击破TNBC异质性研究

-分而治之、各个击破94MutationalHeterogeneityofTNBCPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingMutationalHeterogeneityofTN95TranscriptionalHeterogeneityofTNBCPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTranscriptionalHeterogeneity96Slide21PresentedByAntoinetteTanat2015ASCOAnnualMeetingSlide21PresentedByAntoinett97Tumor-InfiltratingLymphocytes(TILs)PredictResponsetoNeoaduvantCarboplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTumor-InfiltratingLymphocytes98Tumor-InfiltratingLymphocytes(TILs)PredictResponsetoNeoaduvantCarboplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTumor-InfiltratingLymphocytes99Immunomodulatory(IM)TNBCSubtypeisEnrichedinImmuneCheckpointRegulatorsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingImmunomodulatory(IM)TNBCSub100BL1TNBCCellLinesareEnrichedforBRCAMutationsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingBL1TNBCCellLinesareEnrich101Basal-likeTNBCSubtypesareSensitivetoCisplatinPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingBasal-likeTNBCSubtypesareS102TNBCtypeisanIndependentPredictorofpCRtoSequentialAnthracycline/Cyclophosphamide+Taxane<br/>PresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingTNBCtypeisanIndependentPre103RetrospectiveAnalysisof306TNBCsTreatedwithAC+MicrotubuleInhibitorPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingRetrospectiveAnalysisof306104DifferentialResponseofTNBCSubtypestoNeoadjuvantGemcitabine,CarboplatinandIniparibPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLAR类型（BRCA无突变）对该方案无一例有效DifferentialResponseofTNBC105LARCellLinesareSensitivetoARAntagonistsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLARCellLinesareSensitivet106LARCellLinesandTumorsareEnrichedforPIK3CAMutationsPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingLARCellLinesandTumorsare107CombinedTargetingofARandPIK3CADecreasesViabilityofLARCellLinesPresentedByBrianLehmannat2015ASCOAnnualMeetingCombinedTargetingofARandP108三、液态监测指导乳腺癌诊治三、液态监测指导乳腺癌诊治1091869年AustMedJ，Ashworth最早在转移性癌症患者血液中观察到；存在于外周循环的各类肿瘤细胞统称；来自原发灶、转移灶或不明部位；痕量存在于数目庞大的血细胞中；CTCs是肿瘤复发转移的根源，跟踪CTCs的变化可以监测肿瘤的动态；CancerRes.2003,63:3805-11.BreastCancerRes.2009,11:R46.AmJPathol.2011,178:989-96.CTCs是各类肿瘤细胞的统称1869年AustMedJ，Ashworth最早Can110CancerLetters.2007,253:180–204.EMT-MET与肿瘤转移的“种子”CTCsCancerLetters.2007,253:180111112CTCs代表各类异质性CTC的总和失巢凋亡抵抗EMT侵袭和内渗能力（单个CTCs和/或细胞团）基因组异质性表型多样性转移潜能NatureReviewsCancer.2014,14:623–631.46CTCs代表各类异质性CTC的总和失巢凋亡抵抗EMT侵袭Science.2013,339:

580-4.MolCancerRes.2011,9:

997-1007.JClinOncol.2012,30:

525-32.Cancercell.2011,20:

576-90.CTCs携带多种形态学和细胞学信息Science.2013,339:580-4.Mol113循环肿瘤微栓子(CTM)具有更强的转移潜能HuiLetal.,PLosone,2013.循环肿瘤微栓子一般由2-50个肿瘤细胞组成。CTM形成肿瘤灶的能力是单个CTC的23-50倍Cell.2014,158:1110–1122.循环肿瘤微栓子(CTM)具有更强的转移潜能HuiLet114CTM可作为独立的预后因子J

ClinOncol.2012;30:525-32.无CTM有CTM无CTM有CTMCTM可作为独立的预后因子JClinOncol.201115Science.