《肿瘤免疫学》教学课件

肿瘤免疫

〔tumorimmunology〕1肿瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要内容概述肿瘤抗原机体对肿瘤Ag的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制2主要内容概述肿瘤抗原机体对肿瘤Ag的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被去除，但当机体免疫监视功能不能去除突变细胞时，那么可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说〔Burnetin1967〕概述3机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤概述4概述4免疫监视的证据5免疫监视的证据5淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6概述机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱的过程机体免疫反响低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄顶峰：第一个顶峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)第二个顶峰——>60岁老年人〔功能衰退〕普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高100-300倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；7概述机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱的过肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原的分类和特征8肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制8肿瘤抗原〔tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称。产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白构造发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达9肿瘤抗原〔tumorantigen)定义：细胞癌变过程中〔一〕根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高10〔一〕根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相11111212(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原13(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原11.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性141.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：化学致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个体小鼠15化学致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个体小鼠152.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1〔HTLV-1〕T细胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒162.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原〔病毒肿瘤相关抗原〕特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达一样抗原，且抗原性强。17由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原〔病毒肿瘤相关抗原〕特2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒不同种属小鼠大鼠豚鼠TAA182.病毒诱发的肿瘤抗原病毒不同种属小鼠大鼠豚鼠TAA183.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白〔p21〕突变的抑癌基因编码蛋白〔p53〕染色体易位产生的融合蛋白〔p210〕193.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：结肠癌204.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)2121机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫22机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体的调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失23

23体液免疫机制CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞24体液免疫机制CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用体液免疫机制25封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原增强抗Targetcell激活补体系统溶解靶细胞粘附特性改变或丧失

封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用

指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用26Targetcell激活补体系统粘附特性改变或丧失体液肿瘤特异性抗体肿瘤免疫〔ADCC〕肿瘤细胞死亡NK细胞

B/浆细胞

肿瘤细胞Fc受体Fc受体巨噬细胞调理作用27肿瘤特异性抗体肿细胞免疫T细胞活化的有关信号传导过程〔一〕TCR/CD3复合物介导的信号传导〔二〕辅助分子介导的信号重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

28细胞免疫T细胞活化的有关信号传导过程2829293030细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1

CD8+CTL

A.

结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.

分泌细胞因子

2CD4+Th

A.

辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.

分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用31细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+TCells32TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL细胞毒作用33FasLFasTNFTcellTumorcellDeatNK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特异性免疫34NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、ADCC分泌IFN-处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用非特异性免疫巨噬细胞35处理和呈递抗原非特异性免疫巨噬细胞35肿瘤细胞巨噬细胞补体受体Fc受体肿瘤细胞被破坏巨噬细胞36肿瘤细胞巨噬细胞补体受体Fc受体肿瘤细胞被破坏巨噬细胞36肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素37肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞的“漏逸〞(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞抗凋亡38肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素：38缺乏有效抗原

39缺乏有效抗原

39缺乏MHCI类分子

40缺乏MHCI类分子

40

缺乏协同刺激分子

41缺乏协同刺激分子

41封闭因子的作用

42封闭因子的作用

42肿瘤分泌免疫抑制分子43肿瘤分泌43机体免疫系统肿瘤细胞的"漏逸"44机体免疫系统肿瘤细胞的"漏逸"44与宿主免疫系统有关的因素(1)机体免疫系统功能低下或缺陷(2)机体的免疫耐受状态肿瘤的免疫逃逸机制45与宿主免疫系统有关的因素(1)机体免疫系统功能低下或缺陷肿瘤肿瘤免疫

〔tumorimmunology〕46肿瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要内容概述肿瘤抗原机体对肿瘤Ag的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机制47主要内容概述肿瘤抗原机体对肿瘤Ag的免疫应答肿瘤的免疫逃逸机机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被去除，但当机体免疫监视功能不能去除突变细胞时，那么可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说〔Burnetin1967〕概述48机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤概述49概述4免疫监视的证据50免疫监视的证据5淋巴细胞在肿瘤组织的浸润51淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6概述机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱的过程机体免疫反响低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄顶峰：第一个顶峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)第二个顶峰——>60岁老年人〔功能衰退〕普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高100-300倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；52概述机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退弱的过肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制肿瘤抗原的分类和特征53肿瘤抗原肿瘤抗原产生的分子机制8肿瘤抗原〔tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称。产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白构造发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达54肿瘤抗原〔tumorantigen)定义：细胞癌变过程中〔一〕根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高55〔一〕根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相56115712(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原58(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原11.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性591.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：化学致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个体小鼠60化学致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个体小鼠152.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1〔HTLV-1〕T细胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒612.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原〔病毒肿瘤相关抗原〕特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达一样抗原，且抗原性强。62由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原〔病毒肿瘤相关抗原〕特2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒不同种属小鼠大鼠豚鼠TAA632.病毒诱发的肿瘤抗原病毒不同种属小鼠大鼠豚鼠TAA183.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白〔p21〕突变的抑癌基因编码蛋白〔p53〕染色体易位产生的融合蛋白〔p210〕643.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：结肠癌654.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)6621机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫67机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体的调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失68

23体液免疫机制CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞69体液免疫机制CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用体液免疫机制70封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原增强抗Targetcell激活补体系统溶解靶细胞粘附特性改变或丧失

封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用

指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用71Targetcell激活补体系统粘附特性改变或丧失体液肿瘤特异性抗体肿瘤免疫〔ADCC〕肿瘤细胞死亡NK细胞

B/浆细胞

肿瘤细胞Fc受体Fc受体巨噬细胞调理作用72肿瘤特异性抗体肿细胞免疫T细胞活化的有关信号传导过程〔一〕TCR/CD3复合物介导的信号传导〔二〕辅助分子介导的信号重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

73细胞免疫T细胞活化的有关信号传导过程2874297530细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1

CD8+CTL

A.

结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.

分泌细胞因子

2CD4+Th

A.

辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.

分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用76细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+TCells77TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL细胞毒作用78FasLFasTNFT