第五章合成路线的设计技巧

第五章合成路线的设计技巧逆向合成法：

由目标分子开始，向前一步一步地推导到需要使用的起始原料，这是一个与合成过程相反方向的途径，因而称为逆向合成法。目标分子中间体起始原料1、逆向切断

用切断化学键的方法，把目标分子骨架切断为不同性质的合成子，称为逆向切断。2、逆向连接将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连接。它是合成中烯烃氧化的逆向。3、逆向重排把目标分子骨架拆开和重新组合，称为逆向重排。它是合成中重排反应的逆向过程。合成子：指逆向切断法中由目标分子拆分的各组成结构单元。合成等效试剂：合成子相应的试剂，或能起合成子相应作用的试剂。实例：目标分子合成子合成等效试剂二、逆向切断、逆向连接、逆向重排1、逆向切断

用切断化学键的方法，把目标分子骨架切断为不同性质的合成子，称为逆向切断。2、逆向连接将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连接。它是合成中烯烃氧化的逆向。3、逆向重排把目标分子骨架拆开和重新组合，称为逆向重排。它是合成中重排反应的逆向过程。二、逆向切断、逆向连接、逆向重排1、逆向切断

用切断化学键的方法，把目标分子骨架切断为不同性质的合成子，称为逆向切断2、逆向连接将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称为逆向连接。它是合成中烯烃氧化的逆向3、逆向重排把目标分子骨架拆开和重新组合，称为逆向重排。它是合成中重排反应的逆向过程。贝克曼（Beckmann）重排片呐醇（Pinacol）重排逆向重排乙醇酸（Benzil）重排法沃斯基（Favorskii）重排片呐醇（Pinacol）重排三、逆向官能团变换目的：将目标分子变换成在合成上更容易制备的替代目标分子为了逆向切断时或重排时更适应目标分子添加活化基、保护基使化学反应提高区域和立体选择性逆向官能团变换：在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或位置的方法。1、逆向官能团互换(FGI)三、逆向官能团变换FGIFGI将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具有此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。2、逆向官能团添加(FGA)FGAFGAFGA在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。易于切断导向3、逆向官能团除去(FGR)FGR在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化。合成路线的设计技巧

-----碳链增长与目标分子切断的关系目标分子结构与增长碳链反应的相关联系有机合成是指对目标分子的合成，也称定制化合物的合成目标分子的合成与已学的有机单元反应产生联想，也就是有机合成设计。目标分子的逆向切断，并且有规律地找出相应切断产生的等效试剂，这是我们学习有机合成的关键，通过有机碳碳单键的反应找出官能团与切断的关系。本章给同学们一起讨论二个官能团之间的关系，通过官能团的氧化数提高，称为氧化了的碳。氧化了的碳之间分别用1,2；1,3；1,4；1,5；1,6等相对关系表述。㈠1，2氧化官能团⑴邻位二醇1、对称的二羟基化合物：羰基化合物在无质子溶液剂中还原得到。对称邻位二醇碳链增长一倍⑴邻位二醇2、不对称的二羟基化合物分为顺式与反式反式二醇：烯烃在过氧化物作用下加成得到赤式结构反式烯烃反式加成不对称邻位二醇⑴邻位二醇顺式二醇：烯烃在高锰酸钾碱性溶液中氧化得到

不对称邻位二醇反式烯烃顺式加成苏式结构⑵α羟基腈,α羟基酸,α羟基炔醛或酮与氢氰酸反应得到醛或酮与炔钠反应得到醛加氰基没有支链酮加氰基有支链醛加炔基增长二个碳⑶α羟基酮安息香缩合反应或酯还原反应注意碳链的对称性，偶数碳⑷邻位二酮由相应的碳链氧化得到无氢的酮㈠1，2氧化官能团

1,2二氧化官能团目标分子合成例题TM1TM2TM3TM43°醇氨基与羟基可转化炔钠是亲核试剂羧基由氰基水解㈡1，3氧化官能团β羟基醛β二酮αβ不饱和醛、酮、酯β酮酸酯，β二酸酯Hβ羟基酮㈡1，3氧化官能团⑴β羟基酮醛羟醛缩合反应：TM5合成：大于六个碳的化合物可自动失水。可通过控制反应温度得到β羟基醛㈡1，3氧化官能团TM6逆向切断合成：分子中含1,2氧化和1,3氧化时优先考虑1,3氧化比较困难㈡1，3氧化官能团αβ不饱和醛酮的合成TM7合成：㈡1，3氧化官能团β二酮的合成TM8逆向切断：合成：㈡1，3氧化官能团β酮酸酯

TM9逆向切断：合成：㈡1，3氧化官能团β二酸酯

TM10逆向切断：合成：㈡1，3氧化官能团β二酸酯

TM11逆向切断：合成：官能团添加(FGA)㈡1，3氧化官能团β酮醛

TM12逆向切断：合成：㈡1，3氧化官能团取代β酮醛

TM13逆向切断：合成：寻找活性亚甲基㈡1，3氧化官能团β酮酸酯

TM14逆向切断：合成：㈡1，3氧化官能团β酮醛

TM15逆向切断：合成：寻找活性亚甲基㈡1，3氧化官能团β酮醛

TM16逆向切断：合成：雷福马斯基Reformatsky㈢1，5氧化官能团TM17逆向切断：合成：含1,5二氧化和1,3二氧化优先考虑1,5氧化寻找活性亚甲基补充：Robinson环FGA㈢1，5氧化官能团TM18逆向切断：合成：乙酰乙酸乙酯寻找活性亚甲基㈢1，5氧化官能团TM19逆向切断：合成：练习1逆向切断：练习2逆向切断分析：练习3练习3逆向切断：丙酮负离子=乙酰乙酸乙酯第二节逆向切断的技巧在逆向合成法中，逆向切断是简化目标分子必不可少的手段，不同的断键次序将会导致许多不同的合成路线设计技巧优先考虑骨架碳杂键先切断目标分子活性部位先切断添加辅助基团后再切断回推到适当阶段再切断利用分子的对称性一、优先考虑骨架在有机化学中总存在着骨架与官能团的变化，一般有四种情况：骨架与官能团都不变只是官能团位置变化骨架不变，官能团变骨架变，官能团不变骨架与官能团都变对于合成来说总是从小到大，目标分子骨架的骨架特点是确定碳链增长的办法。例1：双环没有芳香性环，用缩合反应法增长碳链例2：双环有芳香性的，用芳烃的酰基化反应增长碳链例3：合成路线分析没有官能团可以通过添加得到含二烯的双环可以考虑为环加成得到含二烯的双环可以考虑为环加成得到六员单环化合物六员单环化合物六员单环化合物六员单环化合物二、碳杂键先切断含杂原子的化合物中碳杂键是最不稳定的，合成时此类键容易生成，逆向切断中最先切断的键，是最后形成的键。由于碳杂键不稳定，在合成中放在最后一步可以避免这类键造成的副反应。碳杂键少受反应干扰碳杂键形成条件温和，对复杂分子影响小设计一设计二α羟基酸β羟基醛设计三三、目标分子活性部位先切断所谓的活性部位，就是官能团，支链等部位。这些部位可以通过官能团的互变等转化，有利于切断。例1三、目标分子活性部位先切断例2acMannich（曼尼西）反应例3FGAFGIFGIFGI三、目标分子活性部位先切断四、添加辅助基团和互变官能团后再切断有些化合物结构上没有明显的官能团指路，或没有明显可切断的键。添加基团和官能团互变使切断时能找到合理的合成子同时考虑添加的官能团在正向合成中易被除去例1：环己烷一边碳上具有一个或两个吸电子基，在其对侧加上双键后的化合物可方便地应用Diels-Alder反应得到。FGA例2分子中无明显的官能团利用，在环己基上添加双键可帮助切断FGAFGI5、回推到适当阶段再切断有些分子可以直接切断，但有些分子却不可直接切断。或经切断后得到的合成子在正向合成时没有合适的方法连接起来。此时，应将目标分子回推到某一替代的