乙肝孕妇抗病毒策略讲座

概述乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题，我国目前有HBV携带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴传播是HBV最主要传播途径之一。自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来，婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的婴儿阻断失败。研究表明：母婴阻断失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降低宫内感染的风险。阻断母婴传播是乙肝的源头预防。2021/8/121“母婴传播”概念指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲；在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿HBV感染的过程。2021/8/122母婴传播途径一是宫内传播。婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病毒，这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%，母婴阻断失败主要发生在宫内感染的病例。二是产程传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时，母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘，进入脐带血，而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大，这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以传播乙肝。三是分娩后。婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养，也可以传播乙肝病毒。

2021/8/123母婴传播途径2021/8/124母婴传播的高危因素

1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关高风险：HBV-DNA>1×106copeis/ml;

低风险：HBV-DNA1×103-6copeis/ml；极低风险：HBV-DNA<1×103copeis/ml。

2、胎盘屏障的完整性3、胎儿的遗传易感性

4、E抗原的相关性

2021/8/125乙型肝炎的母婴传播母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%～50%的感染者是因母婴传播而感染如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60％在两年内可感染上乙肝病毒e抗原阳性的妈妈所生的孩子95%在一年内表面抗原阳性。采取干预措施后母婴传播率在10%以下。IntJGynaecolObstet.1998;63:195-2022021/8/126宫内感染2021/8/127胎盘结构2021/8/128产时感染NEnglJMed1976;294:746-92021/8/129产后感染/vaccines-documents/2021/8/1210乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.2021/8/1211我国HBV感染率下降2021/8/1212乙肝后代疫苗免疫的失败率

疫苗预防失败率各家报道不一2021/8/1213HBVDNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率＞20%联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBVDNA水平密切相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率

2021/8/1214母亲HBV-DNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗预防的情况下2021/8/1215母亲HBV-DNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗预防的情况下2021/8/1216抗病毒治疗可有效抑制HBV复制2021/8/1217妊娠期间药物安全性分类美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology,2007,45:1056-1075

2021/8/1218妊娠期间药物安全性分类Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。2021/8/1219拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.2021/8/1220拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology,2001,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后的研究表明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响只有在高剂量(500mg/kg)的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响。我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。2021/8/1221拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书遗传毒性研究：拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒性2021/8/1222拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)口服，均未表现出明显的致畸作用

2021/8/1223拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。2021/8/1224拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断。2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物。2021/8/1225拉米夫定：妊娠期安全性B类Hepatology,2007,45:1056-1075

2021/8/1226拉米夫定阻断HBV母婴传播目前已有多项研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率2021/8/1227美国提出乙肝母婴阻断路线图2021/8/1228慢性乙肝女性妊娠期的治疗大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗但是：干扰素的疗效是有限的，只有不到30%的患者治疗成功核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药2021/8/1229慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全停用拉咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。海峡医药2005年第17卷第四期报告。

这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕2021/8/1230拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗。JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

2021/8/1231拉米夫定在妊娠早期的安全性美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药物治疗。结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

2021/8/1232替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强而快第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。2021/8/1233替比夫定在妊娠期的应用替比夫定上市时间较短（3年），在妊娠期应用的安全性数据较少。不良反应：肌病发生率：0.3%～0.88%周围神经病发生率：0.3%因此，尽管该药属于妊娠期间安全程度的B级，但它对胎儿的影响还有待于更多的临床资料证实。2021/8/1234展望未来的替诺福韦替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：替诺福韦的抗病毒效果较强：治疗12个月时85%的患者血清中HBV-DNA消失；替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者仍然有效；替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药物，且已经用于HIV感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据。

2021/8/1235孕期用药拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。替比夫定组：孕28周起服用替比夫定600mg/日至产后1月。对照组不用药物干预。其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影响等。2021/8/1236检测指标干预组孕妇每月一次检测血清HBV-DNA定量、肝功能、心肌酶谱，胎儿B超+常规孕检项目等；监测HBV-DNA载量下降情况，评价抗病毒治疗效果。胎儿宫内生长发育监测；服药的顺从性及副反应。对照组孕妇亦接受相同的孕期监测。2021/8/1237联合免疫新生儿联合免疫被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；主动免疫：重组酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月龄分别注射。婴儿于出生24小时内、7月、12月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中HBsAg阳性，加查HBV-DNA定量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。2021/8/1238初步结果孕28周开始服药4W：HBV-DNA下降2-3个对数；8W：HBV-DNA下降3-4个对数；12W：HBV-DNA下降至103-4或转阴。替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定（快而持久）拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。2021/8/1239母婴阻断效果评价母婴阻断成功标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，同时HBsAb阳性且滴度≥10IU/L。母婴阻断失败标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和HBcAb均为阳性，伴有或不伴有HBeAg阳性。免疫无应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和抗-HBs均为阴性，无论HBeAb及HBcAb阳性或阴性。免疫低应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，抗-HBs阳性但滴度<10IU/L。宫内感染标准：新生儿出生后在注射疫苗和HBIG前外周静脉血HBsAg阳性且规范主被动联合免疫而持续1年仍阳性。2021/8/1240免疫耐受期：高病毒载量HBV-DNA≥107

拷贝/ml；在妊娠后期(孕28周)，知情选择抗病毒治疗，夫妇双方自愿情况下签署知情同意书后用药；拉米夫定100mgQD或替比夫定600mgQD；产后1个月再评价、并根据患者的病情及意愿停药。抗病毒治疗目的是降低母血HBV-DNA水平，淡化母婴传播的风险，减少宫内感染率及分娩期血源性传播。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略2021/8/1241免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBV-DNA≥105

拷贝/ml，如果近期不计划妊娠，建议选择的抗病毒药物：干扰素：有较高的e抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性。阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有1/4的患者可能发生e抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略2021/8/1242免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml如果近期不计划妊娠，不要选择的药物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的C类，妊娠期使用有一定的风险，e抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略2021/8/1243免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml如果近期准备妊娠，可以讨论使用的抗病毒药物：拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测。替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，加强监测，需要慎重。注意：用药前要告知孕妇及其家属可能的风险。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略2021/8/1244乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图HepatitisMonthly2008;8(1):71-742021/8/1245拉