细胞治疗产品研究与评价技术指导原则47

品文档、前言 2二、范围 3三、风险控制 3四、药学4般4二Th用材料 41. 41.1 供者 41.2 Th过程 52. 其他Th用材料 52.1 材料 52.2 辅料 5三制备工艺过程控制 6四质量质量控制 6质量62. 质量控制 7五稳定性8六容器和密闭系统 8五、非临床9般9. 9. 9. 动物种属选择 10. 10. 10二药效学11三药代动力学111. 的分布、迁移、归巢 1111/1111GLP1112121212/1213131313、临床13一受者保护 14二效14三代动力15剂量探索 15五临床有效15临床16七风险管方案 17七、名词解释 17一、前言近年来，随着干治疗、治疗编辑等础论、技术手段临床医疗探索不断发展，治疗产品为一些严及难治治疗方为产品品管、发，治疗产品技术发展产品差，前，及治疗产品量一技术随着技术发展、，、不产品技术产品，技术。二、范围 本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦 理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。本指导原则不适 用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，Th殖相关细胞，以及由 细胞组成的组织、器官类产品等。三、风险控制 由于细胞治疗产品种类多、差异大、性质复杂多变、研究进展快、技术更新迅速、风险程度 不同， 此， 对于不同类型产品， 可基于风险特征和控制， 用适合产品的特有技术。细胞治疗产品的风险大程度于细胞的来源、类型、性质、、Th产、细胞 成分、的细胞体、 Th产过程的和 /的控， 以及体治疗及用等。 不同细胞治疗。细胞治疗产品研发，已有及用进行分，产品Th不和更新，和范风险。细胞的殖、分、移，细胞体外于特定质、细胞、细 胞活和细胞代， 细胞成分的性作用， 理性及性处理基因/造对细胞特 性的变程度，细胞和Th活性分组成的组合产品，活的，的，用以及对的处理，类产品的经验相关临床的可用性等多因。细胞治疗产品的研发，不合种风险因进行分，特是合风险分 用于定产品的质和性相关的风险因定临床和临床用所的范围和定风险的过程等。细胞治疗产品的细胞来源、和操作过程符合伦理。Th产管 理体，分细胞的用和用，的人分的 。对于制备过程不合及临床试验的细胞治疗产品体细胞，用、合法 符合伦理和Th性相关要求的处理。细胞治疗产品的Th产产品可的管理体，以产品过程的可 性。——链自—链监Th严样品欢。迎下载、药学研究一一般原则由于细胞本身具备体内Th/和分化时细胞治疗产应符合药质量管理一般要求，临床用ThTh产质量管理规范》基本原则和相关要求Th细胞治疗产品Th产应建立全过程控制体系，Th产工艺应经过严格关键控制点；应严格控制Th产用材料质量并建立Th产线清场操作规范，避免ThTh产操作过程中可能引入外源性污染或交污染；应制，源制产研究产自身特点合细胞应用合理性一般，应，康状全面检如一般信息、既往病史和家族性遗传病等、病原微Th物 感染和在危险疫区停留调等。二Th产用材料Th产用材料是指用于制备细胞治疗产物质材料，细胞、培养基、细胞因子、各种 添加成分、冻存液、基因修饰 /改造用物质和辅料等Th产用材料直接关系到产质量，因此研究应建立良、规范Th产用材料质量管理体系，用、关键Th应和制质量放检测机制等工作程序。1. 细胞1.1 细胞细胞源应符合国家相关法律法规和伦理要求，细胞获取、运输、分选、检 验保存等操作步骤应经过研究和验证，并在此基础上制明确规范和要求，比如细胞的特征、培养、代、Th长特性、保存状态、保存条件以及检验等原则上，于适合于建立细胞细胞应建立细胞存和Th产细胞可细胞自身特性、Th和临床应用验验应/性基本要求。.2 Th产过程细胞Th产过程细胞，如Th产病毒用细胞，原则上应该符合源和历史培养清楚、安全性风险 可控、符合Th产技术要和建立细胞库管理基本原则。4.2.1、组成、途、量和质量控制等情况应明确并合理选择时应考虑使必要性、合理性和安全性，比如可能导致细胞突变或存在致敏可能性非预期影响等，并应开展工艺去除效果验证和安全性风险评估，必要时对残留量进行放行检测应尽量采已经获得批准于人体或符合药典标准物，应进行全面外因子检测，并应考虑到技术发展对新型外因子认知自体使品应严格防止可能存在外因子传播风险。细胞治疗品过程中使、选或、细胞或体或、、过程物和品或中品或等应经过严格选和性评估，应性物和疫性等安全性风险，建议尽量使经监管当局 批准品，否则建议使合品高质量级别品细胞过程中，应尽量避使动 物或人物质，比如应尽量避血清的使，若必须使血清，需要提供相研究资说 明使必要性和合理性；严禁使疫流行区动物血清；不得使未经过安全性验证血清。对于要经过因修饰品，应明确因修饰/过程中采因物质、组成和质量控制情况，具体要求可参考相技术指导则和或文件由于因修饰 /改造 物质可作为终品物质组成，因此应符合药品质量管理规范。2.2 辅细胞治疗品中辅使、量和质量情况应以研究和验证，证明使必要性、安全性和合理性宜优选经批准可于人体辅，否则需要开展全面研究评估对于新型辅应开展当非临床安全性研究。（）制工艺细胞治疗品制工艺获得细胞到细胞成品输到体体外过程应进行工艺验证，证明工艺可行性和性工艺应避细胞发非预期或变，并去除质要工艺、控标和标准，对全过程进行控应制减物理、或物对细胞性非预期影响，质，比如、、选择性制使等尽量采制工艺，如果过程中情况时，应对细胞存和时进行验证尽量采或制工艺，和的风险。工艺全过程控工艺测和过程控制标成等应在对整体工艺理、订敏感参数限定范围工艺发偏移必要时还可以备细胞进行质量监质量监与细胞放行检测相互结合与互补以达到整体工艺质量例如/改造时需要注因物质因进入细胞后表型因型、目因遗传稳定性、转导用因物质残留量以及病毒复需要注细胞分化情况、细胞长特性（）、细胞表型/或因型、诱导物质残留情况等。剂型、剂处方处方工艺用要稳定性情况定细胞在需分物转变、转、与、与结合以及调整剂量等操作这工艺定也该研究与证并 在实际用严格执行。（四）质量研究与质量质量研究 细胞质量研究选择代表性批次合适阶段样（如初始分细胞、备细胞或等）进行质量细胞特性分、能性分、纯度分性分等方特性可相目细胞特性不型细胞特进行如细胞定（因型、表型等）能、表物表达、物性、外性表达物定性与定量研究等方型或不同因型 /表型细胞所组混合物时建议细胞的混合特性进行鉴定研究定量质功能性分析方面针细胞性质、特点预期用途等建立功能性研究方法并用于 研究与分析研究考虑到作用机（比如细胞直接作用、细胞分泌因子作用或是）结合用适症或可替代指标建立合、效物学效力检测方法。细胞方检测细胞分量、细胞分量等；如细胞进行/改造或分化诱导检测能性细胞率用情况细胞体进行定性定量研究/或质量安全性相研究细胞来源备工艺特点考虑可选择针外源性因子、细胞恶性转化可能性、瘤性致瘤性、相杂质、病毒体回复突变等方面开展研究相杂 质研究包括工引入杂质（如蛋白酶、分化诱导试剂、病毒体、微珠等）相杂质（如细胞非预期表达、死细胞残余和其他可能的Th降解产等）。. 研究者需建立细胞治疗产品的质量控制策略建议采用中间样品的质量检验和终产品检定项目应当建立在产品质量研究以及对Th产工艺和Th产过程充分理解的基础之上，同时兼顾产品的特性和当的科学认知与共识随着研究的不断深入（性临床试验用样品的质量控制与商业化Th产时的质控要求质量控制应、Th学、、（细胞能细胞等）和检（、、、外、细胞之的其他性等）等验的制、临床研究和验证中检获得的据，以及其他相关据（如经验、文献报 道和稳定性研究等）确定。当放行检验受到时间限制时，可加强工艺过程中的样品质量监控，将合，过过程控制化放行检验以上应过研究与验证，相应的建议量在产品临床应用前完放行检验，当放行检验结可能时，应对可能的检验结制方对产品进行顾性分进步分，建议研究者特，品Th产理留样备查。些细胞治疗产品在给药前还需经过系列操作步骤，研究开发时应开展模拟给药如在疗机，产品Th产者应确步和项，以临床工者确用。建议在前完对终产品进行质量，如细胞、及、、细胞之的其他性等，以及操作步骤的复核和标签核对等。放行检验用方法应经过研究与验证，特是对于建立的新方法应进行全面的验证，对于药典 中录的法应进行适用性的验证对于有期短和样本量小的产品，可采用快速、微量的新型 检方法研究者应对新型检验方法与传统检方法进行比较和评估，必要时，在产品放行检验时可以采用两种检验方法进行相互验证。（五）稳定性研究细胞治疗产品的Th产建议采用连续的工艺，对于Th产过程中需要临时存的样品应进行稳定性研究，其存条件与存放期细胞治疗产品稳定性研究的基本则可参照Th制品稳定性研究的要求，并根据产品自身的特点、临床用药的需求，以及存、包装和运输的情况设 计合理的研究方案应采用具有代表性的细胞样本和存储条件开展研究其中，需要特关注细胞治疗产品的运输稳定性研究和使用过程中的稳定性研究等，应开展研究证明在拟定的存储条件 下，细胞治疗产品的质量不会受到运输、使用中或其他外界条件的影响。应根据产品自身的特点 和存储条件等方面，合理地设计稳定性考察的项目和检测指标，例如，冷冻储存的样品或产品一 般应模拟使用情形（如细胞复苏过程）开展必要的冻融研究。考察项目建议涵盖Th物学效力、细 胞纯度、细胞特性、活细胞数及比率、功能细胞数和安全性相关的内容等。（六）容器和密闭系统 为避免由于存储而导致的产品质量Th，研究应细胞治疗产品Th产过程中的样品和/或品存用的容器和密闭系统安全性和相容性研究，明其使用的合理性，例如密性研究、冷冻储存应性研究等。Th或细胞、过程中的（）力等方面研究和证。、研究 （一）一般Th，统、标内Th/、方中细胞等密相关，研计及相应的方关。由于细胞治疗产品，不 产品其治疗理、内Th物学为、应用存在和不定性，，不产品的研究 应情的，用品要会（ ICH）的Th物品的安全性指》 （S6）为细胞治疗产品的研究提供参考。受物要求研究应尽能使用拟用于的细胞治疗产品；用于的 受物，其Th产工艺及质量控应拟用于的受物一致（如果不一致应给予明，并其测人反应的影响） 。（ 1）人的细胞治疗受物参考本指导的学要求；欢。迎下载2①组织或样本获取程序；②识别、分离、扩增体外培养程序；③长力学参例倍增时间、长曲线、增殖高峰时间）；④表型和功特长因子和因子分泌群体特异表型 /基因型志⑤终；终力；终异。和样异时。. 期体接近或模型需几个面：1理学和解剖学类具2体或携带类转基因免疫耐3给系统 /流程转运特定剂到靶点4免疫缺陷长期安全估免疫功正常给时出现免疫答此情况采模型① 给免疫抑剂具免疫力② 遗传免疫缺陷③ 化④ 免疫豁免部位给；⑤ 或者上形组某些情况也采鉴特效持续时间长、体内持续、疾 病环境复杂机、侵入给途径等也采疾病模型. 给途径中给最大程度模拟拟用给中无法模拟给前中需给/法阐95. 之外他外源异等。（二）效研究效研究靠方法证基本机确定Th效志设计考虑机制、疾病周期长短以及方式等因素结存活时外效研究。（）研究研究以及Th考虑研究及立Th方法并方法必要证研究要注增殖、Th子表达/或泌以及宿主组织互；互（辅料）及泌Th活子引起组织反研究容但不仅限于以方面：布、迁移、归巢 种或多种追踪方法评布、迁移、归巢及存续消亡并述方法布及存续是影响效因素技、PCR技术、免疫组化技术等设计考虑技术方法优缺。化布、迁移归巢化功发挥或功衰退；于化度果 功化或去功化、安全参定或定评研究。于基因修饰 /改造人源考虑基因修饰/除外基因存、、以及Th必要研究以现基因修饰/改造Th效（四）安全性研究评价 GLP遵从性要求 细胞治疗产品的安全性研究评价应遵从 《药物非临床试验质量管理规范》 （）。对于某些在 GLP状况下开展的研究或检测，应予说明并评估非 GLP对试验结果可靠性、完整性及对细胞治疗产品总体安全性评价的影响。安全药理学试验 细胞在体内分泌的活性物质可能会对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的功能等产Th影 响；细胞本身分布或植入于重要器官，细胞治疗产品的处方成分等也可能影响器官功能。因此， 对于细胞治疗产品应考虑进行安全药理试验。如果在毒性试验中发现有潜在风险，应补充开展有 关安全药理试验。单次给药毒性试验 单次给药毒性试验可获得剂量全身或毒性的剂量 -应关系，有于毒 性器常。重给药毒性试验 试验应规毒理学试验研究的本要，并结细胞治疗产品的性，获得可能的安全性。物产品的性，能对细胞治疗产品产ThTh物学活性的物进行重复给药毒性研究。况下应物进行试验。如关可开展非临床研究 ，非关的物试验对评价Th产、全处方的安全性及非应也可能有价。剂量考 “《药物重给药毒性研究技术指原则》 ”，需个剂量水平、临床拟剂量范围最大可行剂量，并结处方成及Th，置适的对照。指标除规指标外，需结产品点，适的指标，可能括形态学 功能学的评价指标，如行学检测、神经功能测试、心功能评价、眼科检查、异/异位增Th性 病变（如增Th、瘤） 、Th物标志物、Th物活性分子的分泌、免疫应及宿主织的互作等。免疫原性免疫毒性试验 细胞治疗产品或细胞分泌产物需要研究潜在的免疫原性，免疫原性研究可考研究指原则；此外，还需关注细胞治疗产品产Th免疫毒性。。欢迎下载//、

Th过程采用培养方式引起Th/改造转基因表达（例如多种Th长因子）可能以及目标患者人群等，需要根据以上特点进行综合考虑。目前，如何选择研究动物模型尚未达成科学共识/进行/需确保形成设需以方（）合（例如、））需有动物数，肿Th学要； （）需可行（）试物应达拟定临床部位（5）长周期。/可考虑用进行。Th殖毒Th殖和育毒评价主要是特、临床应症以及具体情况具体。遗传毒人源，如果该与 DNA或其他遗传物质存在直接相互作用，需进行遗传毒特根据特点临床应用，应考虑、性及所泌质耐进行评估。其他毒采用基因修饰/改造，需关有复制能力病毒Th和插入突变，特别 是基因活等特带来安全具体要可参见相关技术指导文件。六、临床研究进临床物临床（GCP要临床研究内容原则上应临床安全评价、药代动力学研究、药效学研究、探索确临床等根据质，可酌情调整具体设。鉴特殊Th物学特，在临床研究，需要采其他药物整体策略为了获得预期效果，可能需要通过特定手术措施、给药方法 或联合策略来进、Th点以及前研究结果等。（）受者受者选择需要面素选择宗旨是能使研究受者预期风险与潜同时能实现研究科学目早期阶段所预期获益或风险存大不确定性等高风险点选择预期可能获益患者。选择患者作为受者时充分患者疾病严重程度和疾病不同阶段以及现如果不能获是不可疾病重度和及Th时患者受研究是同时确定受者可能风险。需要过、或或疾病导Th抗可能到成功率。受者选择可能风险和获益可能风险、高分结果能增加对个受者和社获益。对受者可能带风险和获益知情同意书予充分表述。（）使受作用机制尚不清晰对要作用所了解。早期要目是评安全常见要目是初步评估药学评评估指标为可能提示潜期或期结这些概念证数据可以对后续开发提供支持评估可以表达、入、形态学变化和Th物标志物等殊指标可以免疫功能变化、肿瘤积改变各种类型Th等更常见指标以及技术发展可以检测指标。如果使用目是纠正功能缺陷或受损或Th物学功能则进功能学检测如果预期用途是修复 免疫调节 替换/望能够终Th发挥功能则相结构 /学检测指标可作为潜学标志物而进检测镜检、学检测、成像技术或酶活指标检测等。当含非成分时对进Th物相容、内降解速率和Th物学功 能等进评估。（）学研究法不适学研、采取方法及行性进行预期活性，重点检测活力、增殖与分化力、/迁移和相关Th物学功如果需进行多次（重复）给药，方案设计时考虑在预期存活时间及相功（四）早期目之一是探索有效剂量范围如，还应。基于在质量控制和前所获得结果来确定给药剂量，并充分考虑Th物学效力。与小分子药物不同，首次人剂量一药力学和药效学确定，（如有）有于确定剂量多期存在于受时间，所首次人采有在毒性和续时间之后，才考虑重复给药。通常采半数递增（100.5倍）方法来制定剂量递增方案给药剂量增幅 设定该考虑到前数据与剂量变化有关风险和活性及现有任何数据同时充分考虑特有安全性风险，设定足够给药间隔和随访时间，观察急性和亚急 性不良事件。管给药剂量取决于患个情况，然而早期所提供证据仍然是确证性给药剂量确定重依据。（五）有效性通常，有效性确证性在目标适症人群，有足够样本量、照 并选择具有意义终点指标同时，该够提供Th预期效果给药方案、效果续时间及在目标人群获益与风险。针特定适症确证性符现有相关技术指导原则在，如果与上述 原则有偏离提供解释。点，点有意并与有效性相关如果有效性于需期Th物学活性，时间预期Th物学活性设计，并提供期患随访计划。（六）临床安全性 细胞治疗产品的安全性监测应贯穿于产品研发全过程。应对非临床研究中出现的所有安全性问题进行分析并提出解决措施，尤其是在缺乏相应的动 物模型进行安全性评估或缺乏同源动物模型来预测人与动物在Th理学存在差异的情况下的安全性 评估。在确定临床研究方案和患者目标人群时，应该将细胞治疗作为一个整体进行风险评估，如在 实施细胞治疗产品所需的手术或免疫抑制治疗等过程中。早期试验中，其主要目的是评价安全性。基于风险考虑，应在首例受试者安全性尽可能充分 暴例其受试者。安全性评价的一性监测和的临床， 体的监测目决于，如产品的性和作制、研究人群、动物研究的和任何 相关的临床经验。除了针对预期和非预期安全性问题的一性目和监测外，还