肺放线菌病诊治和研究进展

病史患者吴**，男，53岁，无业，中国香港，以”咳嗽、咳痰、痰中带血6月”于2014年12月收治入院。现病史：患者缘于6月前无明显诱因出现咳嗽、咳少量白黏痰，偶有痰中带血丝，无发热、胸痛、气促等。在当地医院，给予抗感染治疗（具体不详），症状无改善，遂就诊于我院。第一页，共45页。病史既往史：高血压病史1年，口服“厄贝沙坦”降压，血压控制可。个人史：否认长期外地居住史及疫区居留史，否认特殊化学品及放射性接触史。吸烟40余年，10支/日，无嗜酒。第二页，共45页。辅助检查实验室检查：暂缺。腹部彩超：胆囊内多发结石，肝内外胆管未见扩张。2014.12.18门诊查胸部CT提示：右下肺背段支气管不规则变窄、闭塞，见条片状高密度影，边界欠清，范围约19*16mm，内见斑点状钙化，邻近支气管管壁增厚、管径扩张。第三页，共45页。初步诊断1.肺部阴影查因：肺癌？2.胆囊结石3.高血压病第四页，共45页。诊疗经过入院后完善检查：2014.12.9血常规：WBC：8.84*109/L，NEU%：54.1%，RBC：4.46*1012/L，PLT：282*109/L。血沉：12mm/h。肝肾功能、电解质：未见异常。（1-3）-β-D葡聚糖：阴性。肿瘤标志物、结核抗体：阴性。痰找抗酸杆菌、真菌涂片、细菌培养：阴性。第五页，共45页。诊疗经过支气管镜：。病理：第六页，共45页。病例2中年男性，因“反复咳嗽、咳痰18个月，发现右肺占位3个月”入院。患者伴有慢性疾病的消耗症状（乏力、消瘦及盗汗），无发热。实验室检查及胸部CT检查示，白细胞升高，以中性粒细胞升高为主，肺部局限性实变病灶（图1）。患者经抗生素治疗后病情可部分好转，易反复。既往糖尿病史，以及起病前有醉酒后误吸病史。经纤维支气管镜肺组织活检及六胺银（GMS）染色检查，最终被诊断为肺放线菌病。第七页，共45页。病例2患者男性，47岁，因“反复咳嗽、咳痰18个月，发现右肺占位3个月”入院。现病史患者自2006年7月起受凉后出现反复咳嗽，以干咳为主，偶有黄色黏痰，量少，无发热、胸痛、气急等不适，对症处理后可好转，但反复发作。2007年9月患者再次出现咳嗽，咳出少量带血丝的黄痰。血常规示：白细胞12.2×109/L，中性粒细胞百分比78.7%。胸部CT示：右上肺团块样占位病灶（3.1cm×3.2cm）。结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验（-）。患者接受左氧氟沙星、阿米卡星治疗2周后症状缓解，血常规结果恢复正常，CT示病灶缩至2.0cm×1.6cm。之后换用青霉素、左氧氟沙星治疗，2周后随访肺部病灶继续缩小。患者继续上述治疗，2周后停药。

第八页，共45页。病例2停药后患者病情出现反复，咳嗽、咳痰症状加重，2007年12月CT示病灶较前明显增大（4cm×4cm），白细胞11.4×109/L，中性粒细胞百分比79.4%。肺组织穿刺活检提示慢性炎症，未见肿瘤细胞。患者再次接受氟喹诺酮类抗生素治疗，但疗效欠佳。在整个病程中，患者否认发热病史，体重减轻5kg，伴有乏力、盗汗。既往史患者有高血压及糖尿病病史。否认吸烟史，偶尔饮酒，自诉发病前2个月有1次酗酒史，否认职业及环境暴露史，否认肺疾病家族史。否认结核患者接触史。入院查体体温36.6℃，生命体征正常。体检结果示右上肺呼吸音减弱，余均正常。吸空气状态下氧饱和度96%。。

第九页，共45页。病例2第十页，共45页。肺放线菌病1例分析第十一页，共45页。概述一、放线菌病定义：放线菌病是放线菌引起人兽共患的一种渐进性、化脓性、肉芽肿性的亚急性至慢性感染性疾病。以局部扩散,化脓或肉芽肿性炎症、多发脓肿和窦道形成-“硫磺颗粒”为特征。放线菌病由Langenbeek在1845年首先叙述,我国1904年首次在宜昌发现牛放线菌病,1911年首次报告人颜面部放线菌病。第十二页，共45页。病原学特点放线菌(Actinomycetes)是一类丝状分枝的单细胞原核微生物,属细菌的一种特殊类型。放线菌属多为厌氧性或微需氧性，革兰染色阳性、抗酸染色阴性,菌体呈长丝状,纤细分枝,直径0.2～10μm,其貌似真菌,实为原核微生物，因菌落呈放射状而得名。第十三页，共45页。病原学特点放线菌是条件致病菌,常寄生于人类或动物口腔龋齿、扁桃体隐窝，上呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道（女性外生殖器）。人类放线菌病致病菌多为衣氏（以色列）放线菌，其他少见菌种有内氏放线菌、龋齿放线菌等。第十四页，共45页。流行病学放线菌病特点：散发、内源性疾病、无明显传染性;可发生于各个年龄组，青壮年多见，10岁以下儿童少见，男：女约为3：1，农民及野外作业者较多见,城市发病率为农村的1/10。主要侵犯口腔和面颈部(55%),腹部(20%),肺部(15%)。肺放线菌病发病率低，年发病率约为1/300000，但其在肺部致死疾病比例占到15%[2]。4.易感因素：如口腔卫生差、糖尿病、免疫抑制、营养不良、外科手术、口腔肿瘤或感染、头颈部恶性肿瘤的放疗中等。随着人们生活质量提高、卫生条件改善及治疗手段改进，放线菌感染率已显著降低。但近年来抗生素、激素、细胞毒性药物和免疫抑制剂大量应用，该病的发病率又有增加趋势。第十五页，共45页。发病机制一般并不致病，当机体全身或局部（如皮肤粘膜机械屏障受损）抵抗力下降，尤其是同时伴有其它需氧菌感染而利于厌氧性的放线菌生长时，可引起放线菌病；肺放线菌病多伴发于因口咽部和胃肠分泌物吸入细小支气管引起的肺不张、肺炎。无抗生素时代，腹腔感染经横膈播散至胸腔引起肺部放线菌感染是主要致病途径；随着抗生素普及应用，上述感染途径已大大降低。极少数患者有明显免疫缺陷或/和感染的放线菌致病性较强时，可引起严重的血行播散第十六页，共45页。治疗肺放线菌病是种可致死性感染性疾病，早期治疗治愈率高达90%[4]。通过大量随机对照实验及临床观察证实青霉素为治疗放线菌感染的首选抗生素[1]，但治疗方案应个体化，一般推荐剂量为：最初每天给予青霉素静脉注射1800-2400万单位，持续2-6周后继续给予青霉素或阿莫西林维持治疗6-12个月。青霉素过敏者可改用四环素替代治疗，孕妇可换用红霉素，氯霉素及克林霉素也可供选择[1、10]。手术治疗目前尚有争议，在已有并发症如脓胸、窦道、肺脓肿等发生时单纯抗生素抗感染治疗效果不佳，需通过外科引流脓肿、脓胸同时切除窦道，术后立即给予抗生素作用于术区以防感染扩散。目前经皮穿刺引流术联合内科药物治疗是一种为多数临床医生赞同的治疗方式[11]。近期有国外研究组应用短期疗法治愈此类扩散性胸部放线菌感染。Kinnear和Macfarlare[7]报道了用抗生素治愈的19例胸部放线菌病患者平均时间为6周（最短时间为1周，最长为6个月），其中7例患者同时行手术治疗。Hsieh等[12]用青霉素静脉注射2周再持续给予3个月静脉注射成功治愈16例患者，如有较大范围胸部或腹部感染灶者不能使用短期疗法（除非感染灶被切除）。术后必须使用足量抗生素，否则会引起严重并发症如支气管胸膜瘘或脓胸。目前尚无证据表明肺放线菌感染与机体免疫力低下直接相关，但据统计散发的各病例多见于HIV感染患者、急性白血病化疗期、肺或（和）肾移植术后及激素治疗期等免疫力低下或者缺陷患者[5、6]第十七页，共45页。肺放线菌病临床表现：肺放线菌病临床起病隐匿缓慢，病程可持续几年，临床症状及体征无特异性，根据受累部位可表现为不同的症状及体征。常见症状包括咳嗽、咳痰、痰血、发热、胸痛等，这些表现类似于常见的呼吸道疾病如肺结核，肺癌，肺炎等;累及胸膜可形成脓胸和胸壁瘘管并排出含硫磺色颗粒脓液;累及纵隔，可致呼吸困难或吞咽困难，严重者可导致死亡。可出现肺部湿罗音、肺实变、胸膜摩擦音或胸腔积液等体征。第十八页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第十九页，共45页。实验室检查Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第二十页，共45页。实验室检查确诊可通过收集下呼吸道分泌物、脓液或病理活检，若在收集物中直接镜检发现硫磺颗粒、革兰阳性放线菌丝即可诊断。痰培养分离出以色列放线菌亦可确诊，培养：将颗粒置于生理盐水内浸洗3次，避免污染，然后置于无抗生素的培养基上，在厌氧，室温或37℃条件下观察生长。标本久置，放线菌可能死亡，培养亦为阴性。但国内医院开展的一般是需氧培养，加上培养前往往已应用抗生素，故很难培养出放线菌。瘘管壁活检查见菌丝节段或硫磺颗粒可确诊。经支气管镜活检，经皮肺穿刺，手术等病理组织学检查是确诊的主要途径。第二十一页，共45页。实验室检查免疫试验：由于制备稳定的纯抗原较困难，目前尚无实用价值第二十二页，共45页。病理病理:早期病灶中放线菌的周围以中性粒细胞居多，形成多发脓肿，脓肿内可查到“硫磺颗粒”，周围有单核细胞和多核细胞，后期病灶中见上皮样细胞和巨噬细胞，类似结核性肉芽组织。放线菌病在组织学上的确诊有赖于在化脓灶内找到“硫磺颗粒”及革兰阳性的纤细分枝菌丝。“硫磺颗粒”由放线菌、巨噬细胞、类上皮细胞、多核巨细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞及外层纤维蛋白包裹，呈黄色，核心部分是菌丝缠结而成，菌丝向四周放射状排列，形成菊花状，菌丝末端有胶质样物质，组成鞘包围，膨大呈棒状，折光性强。第二十三页，共45页。病理/第二十四页，共45页。影像学检查为单侧或双侧肺散在不规则片状肺部炎性浸润；结节状的不规则致密影，可融合成实变，其中有不规则透亮区；亦可伴有胸腔积液；病变蔓延到肋骨和脊椎时，可见到骨膜炎征象，肋骨或脊椎破坏。病灶大多位于肺外周带胸膜下。影像学表现上,病变可表现为单发或多发结节肿块影、大片实变影、斑片状阴影、斑片影与结节、肿块混合,可伴邻近胸膜改变。胸部CT表现大多为单肺叶实变、团块影、肺不张等。结论肺放线菌病影像学CT表现特异性相对较少,且类似肺炎、肺脓肿、肺结核或肺癌等,误诊率极高,影像医师和临床医师需引起注意。第二十五页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第二十六页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第二十七页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第二十八页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第二十九页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第三十页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216所有6例患者CT均表现为肺叶外围胸膜下的团块状影，与胸膜黏连，并可见邻近胸膜增厚（图1），其中右肺上叶2例，左肺上叶2例，左肺下叶2例，病变多呈囊实性，实性部分多居外周，内部可见空洞影（图2），或多发大小不等的小气泡影（图3），边缘模糊，并见炎性浸润（图4），增强扫描，病灶实性部分强化明显（图5），囊性部分无强化。第三十一页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第三十二页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第三十三页，共45页。诊断放线菌病的确诊需要从组织中分离出放线菌，但是培养阳性率较低。临床常依赖组织病理学诊断：G+的纤细分枝菌丝,“硫磺颗粒”。（经支气管镜活检，经皮肺穿刺，手术）下列情况需提高警惕:治疗效果不佳的支气管炎、肺部感染，原因未明的肺脓肿，胸腔积液；第三十四页，共45页。鉴别诊断本病需与肺结核﹑肺炎﹑肺癌﹑支气管扩张等疾病相鉴别影像学初步诊断情况（94名患者）Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第三十五页，共45页。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:2163.肺不张、空洞、磨玻璃、胸腔积液第三十六页，共45页。鉴别诊断放线菌感染临床症状根据受感染的器官而异,病变一部分可以愈合及纤维化,形成纤维性结节;而另一部分则可以发生新鲜病变,并不断扩大,常年不愈。由于病变的不断扩展,且向远处扩散,常产生类似于肿瘤性结节及肿瘤扩散的印象,此时易被误诊为恶性肿瘤。Kimetal.BMCInfectiousDiseases2013,13:216第三十七页，共45页。鉴别诊断几乎半数肺放线菌病患者胸部X线检查可见2个或2个以上的肺空洞，但肿瘤或结核引起的内脏损伤组织中无硫磺颗粒形成[7]，故可通过病理组织学检查相鉴别。当病变累及肺部及相邻胸膜引起胸腔积液、脓胸、胸膜肥厚及相邻肋骨损害时，应高度警惕肺放线菌感染。早期无特异性症状及体征，早期确诊率低，仅不到7%[4]。放线菌为厌氧菌，很难通过一般痰培养检测，且其为能寄生于机体坏死组织内的腐生菌，偶会于癌症患者的痰液中检出，使之更易引起误诊或漏诊。临床上可通过纤维支气管镜在X线断层扫描定位及超声引导下获取病变组织用于诊断[8]。病检组织标本应置于无氧环境下，原代培养至分裂增殖需2-4周，半选择培养基可加快其分裂增殖的速率[9]。免疫荧光可以分辨出经福尔马林固定的组织标本中所含的硫磺颗粒，因此确诊应综合临床及病理检查：细菌培养阳性，病检确定发现硫磺颗粒同时结合临床症状、体征及抗生素治疗效果。肺结核、霉菌感染、隐球菌感染、厌氧菌感染、支气管肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、肺梗塞等疾病为肺放线菌的鉴别诊断。国内有报道肺放线菌病缺乏典型的影像表现，而难于和化脓性病变如肺脓肿、渗出性病变如肺炎、肺结核以及肺肿瘤性病变鉴别。肺放线菌病临床症状和影像学无特异性，极易误诊，临床上遇到胸部慢性病程，疑诊肺炎、结核、肺癌并阻塞性肺炎，头孢菌素等治疗效果欠佳或易复发，需警惕放线菌病可能，尽早取得病理学证据，避免不必要的用药、手术。经大剂量、长疗程青霉素治疗可治愈。第三十八页，共45页。误诊原因误诊率高的原因有:①多数临床医生和检验人员认为放线菌感染比较罕见,对其致病性重视不够,对病原菌缺乏认识。②在工作中,分离临床标本中的放线菌比较困难,因为正常菌群的拮抗作用,营养竞争,这需要有标准的培养技术,控制合适的生长条件和针对某些菌采用特殊的培养基。③使用不适当的检验方法导致检出率下降。由于放线菌培养需要厌氧环境,而目前大多数医院开展的痰培养均是需氧培养,加上培养前用药影响,故痰培养均未能分离出放线菌。④临床实验室仍未广泛应用检验放线菌很可靠的现代分类学方法。笔者体会需要强调的是肺放线菌病早期诊断和早期治疗对预后甚为重要,如能早期诊断,能避免病程迁延以致形成脓肿或瘘管,减少胸膜、胸壁乃至肋骨的累及。故临床怀疑者,须积极获取组织标本以寻求病理依据。纤支镜检查结合CT引导下经皮肺穿刺可避免诊断性的外科手术,是确诊的较好方法。第三十九页，共45页。治疗采用药物，手术及支持疗法等综合治疗措施

（1）药物治疗：青霉素首选，用量及疗程依病情而定。疗程少于3个月容易复发和导致局部并发症[1]。推荐剂量静脉18-24万单位/日，2-6周，改口服阿莫西林6-12M[2]。

1、KolditzM,etal.JAntimicrobChemother2009,63(4):839–841.2、MabezeGF,MacfarlaneJ:EurRespirJ2003,21(3):545–551.第四十页，共45页。治疗采用药物，手术及支持疗法等综合治疗措施（1）药物治疗：青霉素首选，用量及疗程依病情而定。疗程3-6月，治愈率84.9%（45/53）；延长疗程至9-14月，并未减少复发率;静脉抗生素或口服抗生素无明显差异；初始内科治疗与外科治疗预后无明显差异[3]。3、Parketal.BMCInfectiousDiseases2014,14:10第四十一页，共45页。治疗（2）亦可与磺胺类药合用。当青霉素过敏，无效或其他原因不能耐受时，可选用红霉素，四环素，林可霉素，头孢氨苄青霉素，利福平等药物放线菌对多种抗生素敏感。治疗首选青霉素,大剂量,长时间应用。因为放线菌感染常合并产β内酰胺酶的细菌以及大肠杆菌等其他细菌感染,所以需加入氨基糖甙类以及甲硝唑等抗生素,因而选用抗生素还应该与广谱抗生素联合用药。青霉素过敏者采用四环素和红霉素族抗生素,由于糖皮质激素抑制细胞介导的免疫作用,对于严重进展性病例禁用。（3）手术治疗：所有浅部病灶及窦道脓肿均应切除，或切开引流。肋部，肺部病灶应尽可能清除彻底，严重时可行肺叶切除。尚无明确指南。当不能排除肺癌、出现严重并发症（大咯血）、或内科治疗无效是可选择