中医药对胃溃疡防御因子相关作用综述

中医药对胃溃疡防御因子相关作用综述中医药作用于胃黏膜血流量胃的内壁毛细血管密布,其血液供应源自于胃膜左右动脉、胃左动脉及脾动脉等6条动脉。充足的胃黏膜血流量(GMBF)保证了胃黏膜的营养物质和氧的供应,上皮细胞还可以从中获得足够的HCO3-,中和过量的H+逆弥散,及时清除代谢废物(氧自由基等),来维持细胞正常代谢和更新,保全黏膜完整性。当血管受损或黏膜血供发生障碍时,GMBF不足以维持正常的细胞代谢和更新,细胞结构遭到破坏,黏膜组织缺损,黏膜细胞的防御功能下降,攻击因子相对增强,使黏膜对攻击因子易感,导致炎症和溃疡发生。因此,GMBF丰富是溃疡愈合、维持黏膜完整性的必要条件之一。贾欣等研究表明普胃丸(巴豆、雄黄、豆蔻、陈皮、木香等)组溃疡复发率明显低于模型组(P<),是因为与模型复发组比较,普胃丸能影响GU复发大鼠血浆一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,使其明显升高(P<),且减少内皮素-1(ET-1)、丙二醛(MDA)含量(P<),增加了GMBF,增进黏膜再生,发挥了保护胃黏膜和防止复发的作用。普胃丸对各种不同途径制备的GU动物模型均起效,通过增加胃组织中表皮生长因子(EGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维生长因子(bFGF)等的表达来修复溃疡底部微血管和结缔组织,增加GMBF,重建胃黏膜层,同时减少胃酸、胃蛋白酶的分泌,抑制溃疡形成,减少复发,且显示出有量效关系[7~9]。林彦君等研究发现,赤芍总苷通过提高幽门结扎型溃疡大鼠血清中NO含量来增加GMBF,致使SOD活性增加,MDA水平降低,发挥抗氧化应激作用。研究发现,溃疡平(海螵蛸、鸡内金、延胡索等)能促进血清中NO含量,反馈性抑制ET-1的释放来加快微循环;还能通过提高胃黏膜中VEGF和Flt-1mRNA的表达,促进结缔组织、腺体和微血管再生,增加微血管通透性,稀释胃内毒性物质,加快溃疡愈合、提高QOUH[11~12]。在应激状态下,胃组织局部缺血,产生大量酸性代谢产物,导致黏膜上皮细胞受损甚至坏死,形成溃疡。谢慧臣等[13~14]研究表明,加味四逆散(柴胡、枳实、白芍等)能减少应激致血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清皮质醇(CORT),调节神经内分泌紊乱;且能缓解应激所致的微循环障碍,其大、中剂量组改善GMBF的作用明显优于奥美拉唑组(P<,P<),胃黏膜防御增强,溃疡愈合。杨冬雪等[15]研究表明,归脾丸能显着改善乙醇致胃黏膜局部缺血,是由于血清和胃组织内NO含量增加,GMBF随之增多;以及血浆与胃黏膜中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)含量增多,促进了H2O2的分解,从而保护胃黏膜免受氧自由基的损害,胃黏膜屏障功能得以增强,溃疡愈合加速。中医药作用于其他防御因子EGF是一种生物活性肽,广泛存在胃内。KonturekPC等[16]研究证明乙酸致GU在愈合过程中EGF表达明显升高。当胃黏膜受损,损伤组织黏膜边缘 EGF与EGFR高度表达,有效结合,使黏膜上皮细胞增殖、分化、迁移,刺激组织与细胞内DNA、RNA及蛋白质合成,以新生细胞代替衰老和死亡的细胞,修复受损的胃黏膜,抵抗蛋白酶消化,胃黏膜完整性得以维持,对溃疡愈合有着非常重要的意义。在诸多因子中EGF的促胃黏膜上皮细胞移行和增殖作用显着。此外,EGF可刺激离体胃黏膜细胞合成 PG,促进胃黏液分泌,减少胃酸分泌,并升高GMBF。笔者[18]实验发现,安胃汤(黄连、干姜、制半夏等)能使溃疡指数显着降低,再生黏膜增厚,黏膜肌层缺损,宽度减少,血清EGF含量以及GU周边黏膜EGF、EGFR、TGF-β1表达均显着升高(P<);与雷尼替丁组相比,安胃汤大剂量组有显着性意义(P<,P<)。说明安胃汤通过升高血清与黏膜中EGF含量,促进黏膜EGFR和TGF-β1表达,保护和修复胃黏膜,提高溃疡愈合、提高QOUH,从而减少GU复发率。薛晓倩等

[19]

研究表明,藿香正气液治疗湿阻证大鼠胃黏膜损伤的保护和修复作用机制可能与

EGFR的高度表达和机体抗氧化作用增强有关

,但具体机制还有待进一步研究。甘草锌颗粒可促进溃疡周围黏膜细胞分泌

EGF及

EGFR,刺激溃疡边缘上皮细胞增殖、分化、迁移

,增加

GMBF,促进黏膜腺体再生

,加速溃疡愈合

,呈剂量依赖关系

,甘草锌高剂量组的疗效显着优于雷尼替丁组

(P<)[20]

。PGE是胃黏膜防御因子之一。其胃黏膜保护作用通过多种机制实现

,尚未完全阐明。目前针对PGE2和PGI2的研究较多。徐静华等[21]实验结果提示,姜辣素通过增加PGE2合成,加速胃黏液凝胶层更新,促进胃壁与胃液中游离黏液结合,能加强胃黏膜的防卫能力。PGE2还能通过抑制胃酸分泌,增加GMBF,行使细胞保护作用和抗溃疡作用。曲怡等[22]实验结果表明,乙酸能损害胃黏膜分泌PGE2的功能形成溃疡,经消痈溃得康(黄芪、黄连、苦参等)治疗后,与模型组相比,溃得康治疗组大鼠血清PGE2胃组织匀浆液PGE2、EGF含量均显着增高(P<),提示消痈溃得康是通过促进PGE2分泌,增加黏液分泌和GMBF,抑制胃酸分泌,来治愈溃疡,并提高黏液屏障防御作用。徐德军等[23]的实验也证实了这一结论。胃黏膜组织中PGE2是含量较多的PG之一,具有提高GMBF来保护胃肠黏膜,加速溃疡愈合的作用。文国容等[24]研究证实胃乐散(肉桂、苍术、延胡索等)通过促进前列环素(PGI2)分泌,使TXA2/PGI2趋于稳定,达到治疗GU的效果。李冀等[25]实验结果显示,吴茱萸汤醋酸型GU大鼠血浆中6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的含量显着升高(P<)。目前公认的PGE抗GU机制有:①刺激胃黏液和碳酸氢盐分泌,提高黏液-碳酸氢盐屏障功能,使之免受攻击因子侵害,且覆盖于溃疡表面,有助于溃疡愈合;②增加GMBF;③抑制胃酸分泌;④刺激组织修复等。其对胃黏膜的保护作用是得到共识的。 Bcl-2基因是一种原癌基因,也是目前研究较多的抑制细胞凋亡基因。Bcl-2能延迟GU胃黏膜上皮细胞的凋亡。Bcl-2的过度表达可减少氧自由基的产生和脂质过氧化物的形成。笔者研究表明,安胃二号方在溃疡活动期能显着提高胃黏膜中Bcl-2蛋白的表达,其效果较奥美拉唑组显着(P<),在溃疡修复后期,Bcl-2蛋白含量降至正常水平,提示安胃二号方促进溃疡愈合机制之一是通过提高Bcl-2蛋白的表达,减缓细胞凋亡速度来实现的[26]。展望近年来,中医药对GU防御因子相关作用的研究非常活跃 ,且取得了一定成效。诸多研究证实,在中医药治疗GU、提高QOUH的机制中,防御因子所起到的作用是关键。符合中医