小容量注射剂工艺验证

小容量注射剂工艺验证第1页/共105页小容量注射剂的工艺验证

GMP第2页/共105页3什么叫验证？为什么要

进行验证？什么叫验证：验证是商业性生产中，为了获取一个生产过程或其中的一部分工艺过程和产品质量均达到特定要求的书面保证而进行的活动。为什么要进行验证：由于药品和药品生产的复杂性，若干事实说明，仅仅依靠常规的成品检验已远远不足以保证产品的质量，必须通过科学的验证方法，才能说明产品确实符合质量保证的目标，所以要进行验证。

GMP第3页/共105页4对于药品生产企业来讲

验证有什么好处和坏处？好处：1。使生产厂家了解到自己到底在干什么。2。减少了对中间体和成品的广泛而详情的检验分析。3。降低了生产事故几率及事故处理费用。4。减少了不合格批次及不合格费用。5。使事故调查和判断更快速，更准确。6。违反药政法规的机会少了。坏处：1。延长了商业性生产的准备时间。2。增加了新生产工艺投产费用。但是就药品质量保证来讲：无坏处！

GMP第4页/共105页51。验证的分类1。1。前验证——指一项工艺（厂房，系统，设备或材料）在投入使用前，按照设定的验证方案进行的验证。1。2。同步验证——指从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的验证。1。3。回顾性验证——指在某些情况下，上市产品通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明已有工艺条件的适用性的验证。1。4。再验证——指工艺，设备，原材料变动或法规要求重新进行的验证

GMP第5页/共105页61。1前验证前验证流程：（负责部门）

预确认阶段

（设计研究）

准备阶段

（设备厂）

（生产厂）

（单机及系统试车）

（模拟生产）

实施阶段

（试生产）

（生产厂）

（数据分析，评价）

（证书）预确认安装确认（IQ）运行确认（OQ）方案批准工艺验证（PQ）产品验证（PV）验证报告设计目标/要求工艺验证方案制订批准结论

GMP校正校正第6页/共105页71。2同步验证同步验证的先决条件：1。2。1。有完整的取样计划（即生产及工艺条件的监控比较充分）1。2。2。有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好1。2。3。对所验证的产品或工艺已有相当的经验和把握

GMP第7页/共105页81。3回顾性验证回顾性验证的必要条件：1。3。1。至少6批（20批以上更好）符合要求的完整数据。1。3。2。检验方法经过验证，结果要用数值表示，可以进行统计分析。1。3。3。BPR符合要求，工艺条件明确。1。3。4。工艺控制点是标准化的，并始终处于控制状态。

GMP第8页/共105页9回顾性验证工作流程图。用户投诉。偏差调查

。报废报告。成品数据

。生产控制

。趋势分析数据数据数据数据充分不足不足充分数据补充数据补充1。3回顾性验证（续）收集数据辅助系统如：通风，WFI生产工艺数据汇总回顾性验证总结批准结论补充性校正或验证

GMP补充性验证第9页/共105页101。4再验证1。4。1。按再验证周期要求。1。4。2。工艺条件变动。1。4。3。原辅包装材料变更。1。4。4。设备设施变更。1。4。5。生产区或介质系统变更。1。4。6。常规检验数据说明需再验证。1。4。7。意料之外的变更。1。4。8。法规要求。

GMP第10页/共105页112。进行工艺验证的

先决条件2。1。厂房安装确认（IQ，OQ）已完成。2。2。公用工程安装确认已完成。2。3。WFI安装确认已完成。2。4。主要工艺设备安装确认（IQ，OQ）已完成。2。5。产品DMF，BPRs等文件初稿已具备。2。6。SOPs，MMS，MS，QA等文件已经具备。

GMP第11页/共105页12

3。小容量注射剂工艺

验证的主要内容3。1。洁净区（房间）生产环境的验证3。2。注射用水（WFI）的验证3。3。过滤系统的验证3。4。配制及灌封系统的验证3。5。安瓿/（西林瓶）请洗验证3。6。产品灭菌过程验证3。7。目检系统的验证

GMP第12页/共105页134验证的准备和实施4。1。准备4。1。1。提出验证要求4。1。2。建立验证组织和明确人员分工4。1。3。搜集有关文件（历史数据）4。1。4。制订和批准工艺验证方案4。1。5。所用测试仪器都进行校准4。2。实施4。3。批准工艺验证证书4。4。建立验证档案

GMP第13页/共105页145小容量注射剂

生产过程验证目录5。1。目的5。2。生产流程和说明5。3。验证方案的批准5。4。安装确认（IQ）5。5。验证方案和报告5。6。产品验证5。7。评价和建议5。8。验证证书5。9。验证报告缩写本

GMP第14页/共105页155。1目的5。1。1。说明为什么要进行验证。5。1。2。如果验证是由于生产过程改变所致，还应说明改变的内容。

GMP第15页/共105页165。2生产流程和说明5。2。1。描述全部生产过程，包括过程的各部分和工艺流程图。5。2。2。应包括所使用的主要设备和专门的规程。5。2。3。另外还应有关键工序及需要特别注意的地方。

GMP第16页/共105页17设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。2。1小容量注射剂

工艺流程图WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品主流程副流程检验第17页/共105页185。2。2。使用的主要设备

和专门规程5。2。2。1。主要设备如：磅称；配液容器洗瓶机；无菌过滤器；灌装机；封口机；灭菌设备；检漏设备等5。2。2。2。专门规程如：BPRs；SOPs；MMS；设备的操作规程；MS；设备的清洗规程等

GMP第18页/共105页195。2。3。生产各过程

需要特别注意的地方设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第19页/共105页205。2。3。1WFI的生产

需要特别注意的地方5。2。3。1。1。微生物和生物标准5。2。3。1。2。化学标准5。2。3。1。3。贮存和分配状态5。2。3。1。4。原水标准5。2。3。1。5。从注射用水蒸汽中分离原水

GMP第20页/共105页215。2。3。2收料

需要特别注意的地方5。2。3。2。1。取样环境5。2。3。2。2。取样卫生（如取样污染，工具容器检查等）5。2。3。2。3。外包装清洁5。2。3。2。4。贴签5。2。3。2。5。贮存条件

GMP第21页/共105页22

5。2。3。3称量（配料）

需要特别注意的地方5。2。3。3。1。磅称的监控5。2。3。3。2。卫生（如称量过程，包装清洁，交叉污染等）5。2。3。3。3。配料SOPs

GMP第22页/共105页235。2。3。4配液

需要特别注意的地方5。2。3。4。1。卫生（如就地清洁，接头检漏，热交换器检漏，环境监督等）5。2。3。4。2。保护性气体（如有的话）5。2。3。4。3。温度控制5。2。3。4。4。溶解速度（搅拌速度）5。2。3。4。5。时限5。2。3。4。6。交付下一工序

GMP第23页/共105页245。2。3。5设备清洗灭菌

需要特别注意的地方5。2。3。5。1。设备清洗5。2。3。5。2。设备组装5。2。3。5。3。设备粒子污染检查5。2。3。5。4。设备微生物污染检查5。2。3。5。5。设备灭菌

GMP第24页/共105页255。2。3。6。无菌过滤需

要特别注意的地方5。2。3。6。1。系统连接5。2。3。6。2。系统整体性5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染的能力

GMP第25页/共105页265。2。3。7。安瓿准备

需要特别注意的地方5。2。3。7。1。清洗5。2。3。7。2。粒子检查5。2。3。7。3。微生物检查

GMP第26页/共105页275。2。3。8安瓿灭菌

需要特别注意的地方5。2。3。8。1。微生物污染检查5。2。3。8。2。粒子污染检查5。2。3。8。3。斧内温度差异5。2。3。8。4。斧内热分布5。2。3。8。5。重现性

GMP第27页/共105页28

5。2。3。9灌装

需要特别注意的地方5。2。3。9。1。卫生（清洁；环境监督；微生物污染产品的程度）5。2。3。9。2。粒子和微生物检查5。2。3。9。3。灌装准确性（总体积；偏差分布）检查5。2。3。9。4。过滤功能5。2。3。9。5。中转容器检查5。2。3。9。6。敞口瓶的污染危险性

GMP第28页/共105页295。2。3。10封口

需要特别注意的地方5。2。3。10。1。灌封压力5。2。3。10。2。检漏试验（颜色浴，微生物浸渍）5。2。3。10。3。重新封口（橡胶塞，铝盖）5。2。3。10。4。橡胶塞质量对产品的影响5。2。3。10。5。检测参数5。2。3。10。6。破损5。2。3。10。7。针刺阻力

GMP第29页/共105页305。2。3。11产品灭菌

需要特别注意的地方5。2。3。11。1。斧内及产品温度分布5。2。3。11。2。热穿透5。2。3。11。3。探头的校准5。2。3。11。4。冷却介质5。2。3。11。5。装载方式（位置分布；最大最小装载）5。2。3。11。6。灭菌前的时限5。2。3。11。7。灭菌周期5。2。3。11。8。生物指示剂

GMP第30页/共105页315。2。3。12目检

需要特别注意的地方5。2。3。12。1。检查设备原理5。2。3。12。2。检测能力（玻璃缺陷，瓶盖缺陷，溶液缺陷，检漏）5。2。3。12。3。检查线速度

GMP第31页/共105页325。3验证方案的批准5。3。15。3。1验证方案的起草（验证经理，质量部，生产部，工程部，R&D部等）5。3。2。验证批特定批号的确定5。3。3。所需人员，设施和物料的准备5。3。4。费用计划（总费用，分费用）5。3。5。时间表5。3。6。验证方案的批准（生产总监，QA经理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，工程部，R&D部等）

GMP第32页/共105页33附：验证的组织机构

GMP主任委员副总经理QA经理验证经理办公室咨询顾问委员工程部经理委员R&D部经理委员物料部经理委员B车间经理委员A车间经理委员

QC部经理第33页/共105页34

5。4安装认证报告5。4。1。目的：确认设备和设施的技术性能是否符合GMP及设计要求。5。4。2。方法和规程5。4。3。检验规程和合格标准（应有:WFI，天平，搅拌器；灌封设备；压盖机；灭菌斧和检查设备等主要设备的检验规程和合格限度。）5。4。4。报告（测试设备的校正报告；检验原始数据；总结）5。4。5。审批和再认证频率

GMP第34页/共105页355。5小容量注射剂的

工艺验证方案和报告5。5。1。WFI的生产5。5。2。收料5。5。3。称量配料5。5。4。配液5。5。5。设备准备5。5。6。瓶子准备5。5。7。灭菌5。5。8。无菌过滤5。5。9。灌装5。5。10。封口5。5。11。目检

GMP第35页/共105页36设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。1工艺验证方案和

报告（WFI的生产1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品主流程副流程检验验证点第36页/共105页375。5。1工艺验证方案和

报告（WFI的生产2）5。5。1。WFI的生产5。5。1。1。目的：验证WFI生产；贮存和分配整个系统的安装，功能及水质均达到预定的要求。5。5。1。2。WFI的生产流程图（略）5。5。1。3。WFI的生产基本要求。（原水水质相当于纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SS316L，

经钝化处理；耐1210C高温消毒；排气0。22µ疏水性过滤器；800C以上循环保存；管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度<6d，

冷却系统<4d；卫生夹头连接；SS隔膜阀）

GMP第37页/共105页385。5工艺验证方案和报告

（WFI的生产3）5。5。1。4。WFI系统的安装确认（IQ）5。5。1。4。1。WFI生产系统安装确认所需文件。（由QA认可的流程图，系统描述和设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪表的鉴定记录；设备操作说明书和维修MMS；系统操作SOPs等）5。5。1。4。2。WFI生产装置的安装确认。（WFI生产装置的安装确认包括：系统中蒸溜水机；各种过滤器；仪表；离交柱；电渗析；水泵等设备的电器；介质管道等的安装连接情况。）

GMP第38页/共105页395。5工艺验证方案和报告

（WFI的生产4）5。5。1。4。3。WFI管道分配系统的安装确认（管阀材质SS316L；连接和试压；清洗；钝化和消毒；各种过滤器的完整性试验等）5。5。1。4。4。测试设备的校正报告（压力计；温度计及温控仪；流量计；时间控制器和电导等探头）5。5。1。5。WFI系统的运行确认（OQ）5。5。1。5。1。系统操作参数的检测（系统中各个设备运行是否正常；测定设备的参数是否达到预定的要求；管路阀门是否有泄漏；水泵运转是否正常；控制装置运行是否正常；贮水罐中水的加热保温是否达到800C以上）

GMP第39页/共105页405。5工艺验证方案和报告

（WFI的生产5）5。5。1。5。2。WFI水质预测（主要是热原和电阻率）5。5。1。5。2。1。取样频率（整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为7天。取样点如下：1。贮罐。2。总出水口。3。总回水口。4。各使用点。以上取样点为天天取样。）5。5。1。5。2。2。合格标准（按照药典要求，内毒素<0。25EU/ml，电阻率>1MG/cm）

GMP第40页/共105页415。5工艺验证方案和报告

（WFI的生产6）5。5。1。6。WFI系统的监控WFI系统按设计要求运行正常后要进行连续三周的监控。所谓监控即记录其日常操作参数，内容如：（混合床再生频率；活性碳的消毒效果；贮水罐充水及放水时间；各用水点及贮罐进口水温；电阻率等。）如系统连续三周的监控合格，即可投入正常生产运行。

GMP第41页/共105页42设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。2工艺验证方案和

报告（收料1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第42页/共105页435。5。2工艺验证方案

和报告（收料2）5。5。2。收料5。5。2。1。目的：保证收料过程不影响原料质量。5。5。2。2。规程：清洁，取样，贮存和贴签等过程的SOPs5。5。2。3。检验规程和合格标准：空气过滤器和环境的检测规程。温度和湿度的控制标准。粒子和微生物的控制标准等。

GMP第43页/共105页445。5。2工艺验证方案

和报告（收料3）5。5。2。4。报告5。5。2。4。1。温度湿度探头的校正准报告5。5。2。4。2。检测数据：所做试验结果5。5。2。4。3。一份说明清洁；取样；贮存和贴签过程达到规定要求的综合性报告（可以审计报告形式出现）5。5。2。5。审批和再验证要求：5。5。2。5。1。对收料过程的审查和批准。5。5。2。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求。

GMP第44页/共105页45设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。3工艺验证方案和

报告（称量配料1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第45页/共105页465。5。3工艺验证方案

和报告（称量配料2）5。5。3。称量配料（原料包括蒸馏水）5。5。3。1。目的：确定所有原料的称量准确性并鉴定称量配料SOPs5。5。3。2。方法和规程：生产方法和BPR，称量配料的SOP，蒸馏水的批规程，称量设备的使用SOP，环境控制SOPs。5。5。3。3。合格标准：重量和容量的合格限度标准，称量工具和容器的合格限度标准，环境合格标准。

GMP第46页/共105页47设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。4工艺验证方案和

报告（配液1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第47页/共105页485。5。4工艺验证方案

和报告（配液2）5。5。4。配液5。5。4。1。目的：为了证明当使用规定的生产方法时，配制后溶液的微生物和粒子污染以及效价，纯度和时限均在规定的范围以内。还要证明其所制订的清洁规程适合其应用。

GMP第48页/共105页495。5。4工艺验证方案

和报告（配液3）5。5。4。2。方法和规程5。5。4。2。1。溶液配制的方法SOP和BPR5。5。4。2。2。生产区环境要求（房间压差，换气次数，空气温湿度，高效过滤器要求等）5。5。4。2。3。设备清洗消毒SOP5。5。4。2。4。生产区清洁SOP5。5。4。2。5。取样SOP5。5。4。2。6。设备草作规程

GMP第49页/共105页505。5。4工艺验证方案

和报告（配液4）5。5。4。3。检验方法和合格标准5。5。4。3。1。所需的检验方法有：（效价，pH等中间控制方法。搅拌器速度和均一性的测定方法。微生物污染检验方法特别是对微生物生长有促进作用的产品更要有特别的方法。溶液贮罐泄漏的检查方法。空气中粒子计数方法）等。

GMP第50页/共105页515。5。4工艺验证方案

和报告（配液5）5。5。4。3。2。所需的合格标准有：（整个区域和关键区域的粒子和微生物污染合格标准。压差，温度，气流[速度，换气次数，流动方式]和相对湿度。效价含量，pH和均一性[搅拌速度，时间和温度]。溶液贮罐的洁净度。微生物污染合格限度等。）

GMP第51页/共105页525。5。4工艺验证方案

和报告（配液6）5。5。4。4。报告5。5。4。4。1。测试仪器的校正告包括：（所有温度探头，搅拌器的转速，容积计，pH计，分析仪器，粒子计数器）5。5。4。4。2。测试数据[原始数据]包括：（环境检测数据[如空气和表面]。空气污染水平。溶液含量，pH测定和均一性。微生物污染检验数据。温度，气流[速度，换气次数，流动方式]和相对湿度等）

GMP第52页/共105页535。5。4工艺验证方案

和报告（配液7）5。5。4。4。3。结论必须由一位专家总结和审查。5。5。4。5。审批和确定再验证要求5。5。4。5。1。对配制过程——溶液的审查和批准。5。5。4。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求

GMP第53页/共105页54设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。5工艺验证方案和

报告（设备准备1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第54页/共105页555。5。5工艺验证方案

和报告（设备准备2）5。5。5。设备准备5。5。5。1。目的：证实配制用设备，例如配液设备和过滤设备的清洁和组装也就是证明清洗以后的设备，其粒子和微生物污染最低，同时操作人的组装作业合乎要求。5。5。5。2。方法和规程：（清洗SOP，组装

SOP，有关区域的SOP）

GMP第55页/共105页565。5。5工艺验证方案

和报告（设备准备3）5。5。5。3。检验方法和合格标准5。5。5。3。1。检验方法（前次用后残留物的测试方法。粒子污染检测方法。微生物污染检测方法。组装情况检测方法。5。5。5。3。2。检测的合格标准应由方法的负责人决定。

GMP第56页/共105页575。5。5工艺验证方案

和报告（设备准备4）5。5。5。4。报告5。5。5。4。1。测试仪器的校正报告包括：（所有温度探头，搅拌器的转速，容积计，pH计，分析仪器，粒子计数器）5。5。5。4。2。测试数据[原始数据]包括：环境检测数据[如空气和表面]。空气污染水平。溶液含量，pH测定和均一性。微生物污染检验数据。温度，气流[速度，换气次数，流动方式]和相对湿度等）

GMP第57页/共105页585。5。5工艺验证方案

和报告（设备准备5）5。5。5。4。3。结论必须由一位专家总结和审查。所有检测数据均要存档。5。5。5。5。审批和再验证要求5。5。5。5。1。对配制过程——设备的审查和批准。5。5。5。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求

GMP第58页/共105页59设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。6工艺验证方案和

报告（瓶子准备1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第59页/共105页605。5。6工艺验证方案

和报告（瓶子准备2）5。5。6。瓶子准备5。5。6。1。目的：验证直接包装材料的准备，也就是确证直接包装材料在灭菌前所受粒子和微生物污染最低5。5。6。2。方法和规程5。5。6。2。1。清洗SOP5。5。6。2。2。有关区域的SOP

GMP第60页/共105页615。5。6工艺验证方案

和报告（瓶子准备3）

5。5。6。3。检验方法和合格标准应有以下检验方法：5。5。6。3。1。粒子污染的检验方法5。5。6。3。2。微生物污染的检验方法5。5。6。3。3。生产区的环境监控合格标准：应由方法的负责人决定

GMP第61页/共105页625。5。6。4。报告5。5。6。4。1。检测设备的校正报告（在检测前后均要校正检测设备并进行记录）5。5。6。4。2。检测数据（原始数据）（将检测数据存档）5。5。6。4。3。结论（结论应由一位专家审查和总结）

GMP5。5。6工艺验证方案

和报告（瓶子准备4）

第62页/共105页635。5。6工艺验证方案

和报告（瓶子准备5）5。5。6。5。审批和再验证要求5。5。6。5。1。对配制过程——直接包装材料的审查和批准。5。5。6。5。2。制定出过程变动以后的再验证要求

GMP第63页/共105页64设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。7工艺验证方案和

报告（灭菌1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第64页/共105页655。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌2）5。5。7。灭菌（设备，直接包装材料和产品）5。5。7。1。干热灭菌5。5。7。1。1。目的：确认干热灭菌过程可以将微生物污染残存几率减至10-6以下。此外过程还应证明生产过程所处理的物料在灭菌过程中不受粒子污染。

GMP第65页/共105页665。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌3）5。5。7。1。2。检验方法和合格标准—过滤器和粒子控制规程。灭菌斧腔室空气必须符合100级要求。—微生物污染控制规程。应当有适用的期望值和合格限。—温度计的使用规程，包括有适用的校准要求。—温度偏差测定规程，必须规定温度偏差的最大允许值。—干热灭菌斧腔室内正压测定规程。应有适宜的相对于环境的正压标准。—热穿透研究规程，热穿透测定应重复进行至找到最冷点，而且应有此点所允许的最低F0值。热穿透研究要在正常和最大的装载方式下均进行。—生物学验证规程，要使灭菌后的生物学指示剂中找不到残存的活孢子。—重现性研究规程，各次试验期间加热时任何瞬间温差均不得超过预定的合格限度。在灭菌温度的稳定期，三次试验中，每一温度测定点的温差均不得超过预定的合格限。

GMP第66页/共105页675。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌4）5。5。7。1。3。报告5。5。7。1。3。1。检测设备的校正报告—所有温度探头使用前和使用后—粒子计数器—其它检测设备（包括生物学认证用的孢子）5。5。7。1。3。2。检验数据（原始）所有检验数据和计算都应存档，图表和计算机程序都必须一起存档。5。5。7。1。3。3。结论（结论应由一位专家审查和总结）

GMP第67页/共105页685。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌5）5。5。7。1。4。审批和再验证要求5。5。7。1。4。1。按照预定要求批准干热灭菌过程。5。5。7。1。4。2。每年或大修后至少要进行一次再要包括灭菌斧记录仪器的校准和一次最大装载方式的温度分布。只要再验证的结果和最初验证结果相一致，就可批准再验证。

GMP第68页/共105页695。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌6）5。5。7。2。蒸汽（湿热）灭菌5。5。7。2。1。目的：确证蒸汽（湿热）灭菌过程可以将微生物污染减低至残存几率小于10-6。5。5。7。2。2。方法和规程—装载或装载方式SOP—灭菌SOP（预真空，灭菌时间，冷却等）—取样SOP—其它灭菌区SOP，包括清洁SOP

GMP第69页/共105页705。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌7）5。5。7。2。3。检验规程和合格标准—微生物污染测定规程—热分布研究规程。热分布研究要求在灭菌斧腔室内进行，在不同部位至少放置10只温度探头。其中至少有一只要布置在紧靠灭菌斧温度记录探头处，另一只要布置在紧急状态灭菌斧周期控制探头处。每一次试验前后，均要将温度探头立即校准。如有可能，建议使用在121oC保持20分钟的灭菌程序。热分布研究的合格标准是：在指定灭菌温度时允许的最大温度偏差值。

GMP第70页/共105页715。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌8）—热穿透研究规程。试验设计的要求是：试验在灭菌斧最大载荷的情况下进行。至少10只温度探头均匀分布在装载物之间。而且要包括最热点和最冷点。其中一只应靠近灭菌过程控制探头。假如控制探头不是记录探头的话，还要将一只探头安排在靠近记录探头处。每一次试验前后，均要将测试设备进行校准。如果灭菌对象是盛有产品的容器的话，必须要有容器内温度分布情况的测试规程。明确温度分布情况是为了确定产品容器的最慢加热点。热穿透研究的合格标准是：试验必须可以重复直至完全确定了装载的最冷点，而且在该点能达到原先规定的最低F0值。

GMP第71页/共105页725。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌9）—制订一份灭菌程序的规程。应根据热穿透研究的结果和常规生产中时间和温度偏差的合格限，确定灭菌过程的时间和温度。另外灭菌程序中也要明确腔室压力。灭菌程序的合格标准是：灭菌程序应保证即使在最冷点仍能得到所要求的F0值。

GMP第72页/共105页735。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌10）—微生物学验证规程。试验设计的要求是：用已知D值*的嗜热脂肪杆菌菌株作为微生物指示剂，所接种的容器应放置在灭菌过程中温度延迟效应最明显的部分，应使用最大装载方式和确定的灭菌程序。*D值——对数单位灭菌时间。用以定量地描写一定温度下某种微生物在灭菌过程中的热耐受性参数，系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间（分）。

GMP第73页/共105页745。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌11）

—重现性研究规程。试验设计的要求是：试验必须用最大装载方式来做。研究时所选试验点至少应包括热穿透研究时所发现的最热点和最冷点，以及控制灭菌过程的探头所在处。每一次试验前后，均要将所有仪器立即校准。灭菌程序必须根据热穿透研究的结果来制定。重现性研究的合格标准是：在三次试验中，有问题的试验点温度记录均不得落在预定的灭菌温度合格限以外。

GMP第74页/共105页755。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌12）5。5。7。2。4。报告5。5。7。2。4。1。检测设备校正报告（在检测前后所有温度探头均要立即校正并进行记录）5。5。7。2。4。2。检测数据（原始数据）将检测数据存档。5。5。7。2。4。3。结论（结论应由一位专家审查和总结）

GMP第75页/共105页765。5。7工艺验证方案和报告

（灭菌13）5。5。7。2。5。审批和再验证要求5。5。7。2。5。1。审批：根据预定的要求审查和批准灭菌过程。5。5。7。2。5。2。再验证要求：至少每年或大修后进行一次，内容至少包括校正灭菌斧记录仪和满载时腔室温度的分布研究。所选试验点必须是最热点，最冷点和温度记录探头处。

GMP第76页/共105页77设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。8工艺验证方案和

报告（无菌过滤1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第77页/共105页785。5。8工艺验证方案和报告

（无菌过滤2）5。5。8。无菌过滤5。5。8。1。目的：确认操作人员能正确组装过滤器，会在过滤结束后检查过滤器的完整性，而且过滤装置可以消除粒子和微生物污染。5。5。8。2。方法和规程—过滤系统组装SOP—灭菌过滤后检查完整性的SOP（发泡点检查）

GMP第78页/共105页795。5。8工艺验证方案和报告

（无菌过滤3）5。5。8。3。检验规程和合格标准5。5。8。3。1。应有以下检验规程：—溶液和过滤器相互作用的检验—滤液中粒子的检验—过滤前后微生物污染的检验—过滤器能力的检验5。5。8。3。2。合格标准：无菌过滤液必须在粒子和无菌性方面符合药典要求。

GMP第79页/共105页805。5。8工艺验证方案和报告

（无菌过滤4）5。5。8。4。报告5。5。8。4。1。检测设备的校正报告（在检测前后均要校正检测设备并进行记录）5。5。8。4。2。检测数据（原始数据）将检测数据存档。5。5。8。4。3。结论（结论应由一位专家审查和总结）

GMP第80页/共105页815。5。8工艺验证方案和报告

（无菌过滤5）5。5。8。5。审批和再验证要求5。5。8。5。1。按规程对无菌过滤过程进行批准。5。5。8。5。2。制定出人员，生产过程或设备变动时的再验证方案。

GMP第81页/共105页82设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。9工艺验证方案和

报告（灌装1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第82页/共105页835。5。9工艺验证方案和报告

（灌装2）5。5。9。灌装（5。5。9。1。——5。5。9。5。适用于无菌生产产品和最终灭菌产品）（5。5。9。6。——5。5。9。10。适用于无菌生产产品的一些附加要求。即无菌生产产品的验证过程，必须考虑从5。5。9。1。——5。5。9。10。所有要求）

GMP第83页/共105页845。5。9工艺验证方案和报告

（灌装3）5。5。9。1。目的：为了证明灌装过程在卫生和粒子污染方面符合预先确定的要求，同时也要证明灌装体积和装量差异符合要求5。5。9。2。方法和规程—灌装的BPR—灌装区管理SOP（包括压差，气流，相对湿度，温度和高效过滤器等）—设备操作的SOP—灌装区清洁的SOP—取样SOP

GMP第84页/共105页855。5。9工艺验证方案和报告

（灌装4）5。5。9。3。检验方法和合格标准5。5。9。3。1。检验方法有：—卫生和微生物污染检验规程—容量检验规程—产品和生产区的粒子计数规程5。5。9。3。2。所需合格标准有：—整个灌装区和关键区域的微生物和粒子污染合格限—压差，温度，气流速度，交换速率，气流方式和相对湿度的合格限—灌装后溶液中的粒子合格限—灌装体积的均值和偏差合格限—微生物污染合格限—高效过滤器整体性试验结果应无泄漏

GMP第85页/共105页865。5。9工艺验证方案和报告

（灌装5）5。5。9。4。报告5。5。9。4。1。检测设备的校正报告—所有温度探头—灌装线速度—装量监督和测量设备—粒子计数器5。5。9。4。2。检验数据（原始数据）—环境检测结果（生产区空气，关键区域的空气）—粒子计数数据—高效过滤器的整体性—灌装体积（均值和偏差）—微生物污染数据—空气压力，温度，气流和相对湿度的数据5。5。9。4。3。总结（结论应由一位专家审查和总结）

GMP第86页/共105页875。5。9工艺验证方案和报告

（灌装6）5。5。9。5。审批和再验证方案5。5。9。5。1。审批：按照书面规程审批灌装过程5。5。9。5。2。再验证方案：每年一次的：——对包括历史数据在内的各方面情况作综合性审查半年一次的：——高效过滤器的整体性检查——粒子污染数据的审查——环境监测数据的审查——灌装体积——每一批的微生物污染

GMP第87页/共105页885。5。9工艺验证方案和报告

（灌装7）5。5。9。6。目的：无菌生产的增加要求。使用培养基灌装技术对无菌生产过程的验证是要证明在灌装和密封过程中没有污染。5。5。9。7。方法和规程灌装的BPR

GMP第88页/共105页895。5。9工艺验证方案和报告

（灌装8）5。5。9。8。检验方法和合格标准5。5。9。8。1。培养基灌装试验设计要求是：培养基灌装必须尽可能地和正常灌装过程一致。所试验的样品至少为3000单元。在培养基灌装过程中同样要对生产区环境进行监督和检验。所选用的培养基必须考虑存在的微生物，要对培养基用试验微生物做阳性对照试验。5。5。9。8。2。合格标准：如果3000个供试单元中没有一个被污染的话，那么这一次灌装试验是合格的。对于连续三次试验都合格的话，那显然是合格的。如果其中有一只单或二只或三只单元染菌的话，就要另行讨论和评价了。

GMP第89页/共105页905。5。9工艺验证方案和报告

（灌装9）5。5。9。9。报告5。5。9。9。1。检测数据（原始数据）将检测数据存档。5。5。9。9。2。结论（结论应由一位专家审查和总结）5。5。9。10。审批和再验证要求5。5。9。10。1。审批：按规程对无菌过滤过程进行批准。5。5。9。10。2。制定出至少每二年一次或生产过程或设备变动时的再验证方案

GMP第90页/共105页91设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装

GMP设备灭菌5。5。10工艺验证方案和

报告（封口1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品第91页/共105页925。5。10工艺验证方案和报告

（封口2）5。5。10。封口5。5。10。1。目的：确证容器塞子不漏，而且具有所要求的物理性质。对其它的一些问题，