从指南更新看DPP4抑制剂在糖尿病合并CVD患者中的地位

目录2013年版中国2型糖尿病防治指南更新要点12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解读22013AACE血糖控制路径2013AACE血糖控制路径AACE血糖控制路径3DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因4现在是1页\一共有39页\编辑于星期四中国指南的发展历程2003年版2007年版2010年版2013年版现在是2页\一共有39页\编辑于星期四指南指出中国糖尿病流行病学形势更严峻*城市患病率调查年份(诊断标准)1980(兰州标准)1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008(WHO1999)2010(ADA2010)调查人数30万10万21万10万4.6万9.8658万年龄(岁)全人群25-6425-64≥18≥20≥18筛查方法尿糖+馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群FPG筛选高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)1.2013年版中国2型糖尿病防治指南2.XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

*现在是3页\一共有39页\编辑于星期四指南定义了高危成年人群成年人中糖尿病高危人群的定义1.年龄≥40岁2.有糖调节受损(IGR)史3.超重(BMI≥24kg/m2)或肥胖(BMI≥28kg/m2)和(或)中心型肥胖(男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm)；4.静坐生活方式5.一级亲属中有2型糖尿病家族史6.有巨大儿(出生体重≥4Kg)生产史或妊娠期糖尿病(GDM)史的妇女7.高血压(血压≥140/90mmHg)8.血脂异常[HDL-C≤0.91mmol/L(≤35mg/dl)及TG≥2.22mmol/L(≥200mg/dl)]或正在接受调整治疗9.动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者10.有一过性类固醇糖尿病病史者11.多囊卵巢综合征(PCOS)患者12.长期接受抗精神病药物和(或)抗抑郁药物治疗的患者2013年版中国2型糖尿病防治指南4现在是4页\一共有39页\编辑于星期四指南更加强调糖尿病及其并发症预防2013年版中国2型糖尿病防治指南三级预防目标：一级预防：预防T2DM的发生二级预防：在已诊断T2DM患者中预防并发症的发生三级预防：延缓已发生的糖尿病并发症的进展，降低致残率和死亡率，并改善患者的生存质量5现在是5页\一共有39页\编辑于星期四中国糖尿病无创风险评分表有助于快速识别高危人群评分指标分值评分指标分值年龄(岁)腰围(cm)20-240＜75(男性)，＜70(女性)025-34475-79.9(男性)，70-74.9(女性)335-39880-84.9(男性)，75-79.9(女性)540-441185-89.9(男性)，80-84.9(女性)745-491290-94.9(男性)，85-89.9(女性)850-5413≥95(男性)或≥90(女性)1055-5915收缩压(mmHg)60-6416＜110065-7418110-1191BMI(kg/m2)120-1293＜220130-139622-23.91140-149724-29.93150-1598≥305≥16010糖尿病家族史(父母、同胞、子女)性别无0女性0有6男性21.ZhouX,etal.Diabetes

Care.

2013Dec;36(12):3944-52.2.2013年中国2型糖尿病防治指南.最佳切点是25分中国糖尿病风险评分表6现在是6页\一共有39页\编辑于星期四指南强调不同程度的心血管高危患者

采用不同的管理策略多重危险因素患者确诊的心血管疾病患者2013年版中国2型糖尿病防治指南严格控制血糖，血压和血脂重在预防心血管疾病发生采取个体化降糖目标重在降低心血管疾病反复发作和死亡的风险7现在是7页\一共有39页\编辑于星期四指南对2型糖尿病控制目标更新：

血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜130/80HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜2.07体重指数(kg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22mg/g)女性＜3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/24小时)主动有氧运动(分钟/周)≥150中国2型糖尿病的控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜1.8体重指数(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)≥150*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320101.2010年版中国2型糖尿病防治指南2.2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿8现在是8页\一共有39页\编辑于星期四糖尿病药物治疗取消二线、三线备选药物，

DPP-4抑制剂地位得到提升二甲双胍基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预DPP-4抑制剂由原来的二线备选路径提升到二线主要治疗路径取消二/三线的备选路径2013年版中国2型糖尿病防治指南现在是9页\一共有39页\编辑于星期四目录2013年版中国2型糖尿病防治指南更新要点12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解读22013AACE血糖控制路径2013AACE血糖控制路径AACE血糖控制路径3DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因4现在是10页\一共有39页\编辑于星期四IDF老年2型糖尿病管理全球指南亮点患者分类治疗流程将患者按机体功能情况分类并进行推荐二甲双胍仍是首选一线药物，DPP-4抑制剂成为一线备选现在是11页\一共有39页\编辑于星期四IDF发布首部老年2型糖尿病管理指南2013年12月2日-6日，在澳大利亚墨尔本举行的大会上国际糖尿病联盟(IDF)发布了第1部老年2型糖尿病管理全球指南该指南为70岁以上的2型糖尿病患者制定旨在改善老年2型糖尿病的管理其中管理原则、并发症的预防和教育措施、医学管理方法、评估方法以及代谢的控制目标也适用于老年1型糖尿病患者现在是12页\一共有39页\编辑于星期四老年糖尿病患者数量多，治疗不理想InternationalDiabetesFederation.ManagingOlderPeoplewithType2DiabetesGlobalGuideline.2013IDF估计，60-79岁人群中超过19%患有糖尿病，即1.34亿人群。预计到2035年这一数字将超过2.52亿据IDF估计，超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，这导致糖尿病诊断前致残性并发症的发展目前，许多老年糖尿病患者的管理并不理想，大部分患者的临床和社会需求未被满足13现在是13页\一共有39页\编辑于星期四指南强调个体化、整体性的治疗原则指南建议对老年糖尿病患者临床医生应进行多方面整体综合管理指导原则指出，当计划监测管理老年糖尿病患者时需考虑以下状况：功能状态个性化需求糖尿病与其并发症之间复杂的相互关系其他合并症预期寿命InternationalDiabetesFederation.ManagingOlderPeoplewithType2DiabetesGlobalGuideline.201314现在是14页\一共有39页\编辑于星期四老年糖尿病患者分类指南将老年患者按患者机体功能情况分为3大类：生活自理生活不自理体弱痴呆临终状态指南中的推荐即基于以上分类15现在是15页\一共有39页\编辑于星期四指南推荐对无糖尿病的老年人进行糖尿病筛查生活自理的老年人：至少每3年进行一次筛查测试，若有临床指征(如居家养老且糖耐量异常的个体)则需更加频繁的筛查生活不自理的老年人衰弱：当用简单方法显示有临床指征时需进行筛查测试痴呆：当用简单方法显示有临床指征时，尤其是使用抗精神病药物治疗时需进行筛查测试临终状态的老年人：有临床指征时，尤其是使用激素时需进行筛查测试16现在是16页\一共有39页\编辑于星期四指南注重老年糖尿病患者的评估老年糖尿病患者的评估应是一个多维和多学科的方法评估内容评估工具和程序说明步态，平衡，活动度IDOP3步评估适用于指南；包括评估步态速度和平衡能力ADL和IADLBarthel指数评分(ADL和IADL)应用普遍；所需培训很少认知简易认知评分(Mini-cog)量表或蒙特利尔认知评估工具使用方便；可作为认知功能障碍的筛查工具情绪老年抑郁评分应用广泛；几乎无需培训虚弱状态临床衰弱量表或CHSA9分制量表可快速评估虚弱情况低血糖风险根据全面的病史评估风险因素需要临床医生主动考虑风险因素生活自理能力生活自理问卷的修订版(SCI-R)一个包含13-15项条目的自评问卷，适用于1型和2型糖尿病患者营养评估MNA-SF或MUST应用广泛且有效性好；所需培训很少疼痛疼痛温度计，M-RVBPI适用于中重度认知沟通障碍的糖尿病患者；使用方便但有效性未充分验证ADL：日常生活活动能力；IADL：工具性日常生活活动能力；IDOP：老年糖尿病学会；CHSA社区健康状况评估MNA-SF：微型营养评定简表；MUST：营养不良筛查工具；M-RVBPI：简明语言疼痛量表修订版现在是17页\一共有39页\编辑于星期四老年糖尿病患者需预防心血管疾病心血管疾病是糖尿病患者死亡率和发病率的主要原因所有60岁以上糖尿病患者均为心血管高危人群，无须使用公式计算心血管风险，应考虑预防心血管疾病控制血糖、血压、血脂和生活方式的改变是心血管保护的主要措施心血管保护控制血糖控制血压控制血脂生活方式改变18现在是18页\一共有39页\编辑于星期四老年糖尿病患者的血压、血脂控制目标患者分类血压控制目标生活自理<140/90mmHg生活不自理衰弱<150/90mmHg痴呆<140/90mmHg临终状态无须严格控制血压，除非立即会危及生命老年糖尿病患者通常的血脂控制目标为：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜2.0mmol/L甘油三酯＜2.3mmol/L高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＞1.0mmol/L对于已有心血管疾病的患者，LDL-C应＜1.8mmol/L现在是19页\一共有39页\编辑于星期四应关注老年糖尿病患者的低血糖的预防老年患者因年龄相关的药代动力学变化(尤其是肾清除)和药效学变化(敏感性增加)，其药物相关的不良事件风险也增加这些变化可能导致低血糖风险的增加

常规临床实践中，应避免血糖水平低于6mmol/lHbA1c<7%表明低血糖风险高使用胰岛素和某些磺脲类药物治疗的患者应进行低血糖管理计划，包括：血糖监测老年糖尿患者的低血糖风险因素：糖尿病病程长使用胰岛素和某些磺脲类药物治疗多重用药低血糖病史肝、肾功能损害认知功能障碍现在是20页\一共有39页\编辑于星期四优化用药策略以降低老年患者药物相关的不良事件风险老年患者的用药管理：考虑功能和认知状况及肝肾疾病、自主神经病变等因素评估药物不良事件风险考虑导致药物相关不良事件的因素多重用药存在肝肾疾病处方高风险药物，如胰岛素、某些磺脲类和华法林认知和功能障碍

考虑医药负担，减少多重用药以最低有效剂量起始并缓慢逐渐加量，同时监测疗效和不良反应现在是21页\一共有39页\编辑于星期四老年糖尿病患者降糖治疗流程GLP-1受体激动剂一线治疗二线治疗——与一线药物两药联用三线治疗——口服药物、胰岛素或GLP-1受体激动剂三联治疗后续方案二甲双胍磺脲类药物或DPP-4抑制剂二甲双胍（如一线未用）磺脲类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素更换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素生活方式干预磺脲类药物或DPP-4抑制剂阿卡波糖、格列奈类、胰岛素、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物如未达到个体化糖化血红蛋白目标，进行下一步治疗DPP-4：二肽基肽酶4；SGLT2：钠葡萄糖共同转动体2；GLP-1：胰高血糖素样肽-1或GLP-1受体激动剂或或基础+餐时胰岛素阿卡波糖、格列奈类、GLP-1受体激动剂、胰岛素、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物阿卡波糖、格列奈类、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物常规治疗替代治疗其他选择DPP-4抑制剂为老年糖尿病患者一线用药之一现在是22页\一共有39页\编辑于星期四目录2013年版中国2型糖尿病防治指南更新要点12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解读22013AACE血糖控制路径2013AACE血糖控制路径AACE血糖控制路径3DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因4现在是23页\一共有39页\编辑于星期四考来维仑α糖苷酶抑制剂胰岛素±其他药物=

较少的不良事件

或可能获益单药治疗*就诊时A1c<7.5%就诊时A1c≥7.5%就诊时A1c>9.0%无症状有症状疾病的进展*

所列药物顺序为用药推荐等级次序*

*

基于临床3期试验的数据

图例

二甲双胍

GLP-1受体激动剂

DPP4-抑制剂

α糖苷酶抑制剂

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治疗3个月后A1c>6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）

两药联合治疗*

GLP-1

受体激动剂

若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗

三药联合治疗*生活方式干预(包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂TZD**

SGLT-2基础胰岛素二甲双胍或其他一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗二甲双胍或其他一线药物考来维仑α糖苷酶抑制

GLP-1

受体激动剂

TZD**

SGLT-2基础胰岛素快速释放型溴隐亭二线药物DPP4-抑制剂SU/GLN两药联合治疗三药联合治疗

或加药或胰岛素强化治疗=谨慎使用2013AACE血糖控制路径：DPP4抑制剂成为继二甲双胍之后，单药和联合治疗2型糖尿病的首要选择EndocrPract.2013;19:327-36现在是24页\一共有39页\编辑于星期四目录2013年版中国2型糖尿病防治指南更新要点12013年IDF老年2型糖尿病管理全球指南解读22013AACE血糖控制路径2013AACE血糖控制路径AACE血糖控制路径3DPP4抑制剂指南地位提升及背后原因4现在是25页\一共有39页\编辑于星期四指南概览：DPP-4抑制剂地位不断提高1.InternationalDiabetesFoundation；2.2010年版中国2型糖尿病防治指南.3.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-559.；4.NICEclinicalguidelines87.May2009；5.MatthaeiS,etal.GermanDiabetesAssociationguidelines.October2008.；6.ADAguidelineforType2diabetes；7.2013年AACE糖尿病综合管理方案；8.2012年ADA-EASD声明；9.2009ADA-EASD共识

10。2013年中国老年诊疗专家共识11

DDS中国指南国际糖尿病协会中华医学会糖尿病学分会美国糖尿病协会美国临床内分泌医师学会英国国家卫生与临床优化研究所德国糖尿病协会DPP-4抑制剂获权威指南推荐2009201020122013.05ADA-EASD指南仅用于特定患者9中国指南二线备选2ADA-EASD指南二线选择8AACE指南y一线优选7DPP-4抑制剂在指南中的地位一直提升，从仅用于特定患者变更成为首选药物之一国内外糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了临床治疗路径之中，英国国家卫生与临床优化研究所于2009年将DPP-4抑制剂纳入二线使用，并纳入卫生技术评估的范围42013.12IDF老年指南首选82014.032014.032013年中国老年诊疗专家共识一线首选10CDS中国指南二线选择11

现在是26页\一共有39页\编辑于星期四为什么DPP-4抑制剂在指南中的地位不断提升，背后的原因是什么？现在是27页\一共有39页\编辑于星期四2型糖尿病合并心脑血管高危风险因素患者

降糖药物所要考虑的三个因素低血糖风险低

降糖药物Theearlier,ThebetterThesafer,ThebetterTheless,Thebetter心血管安全性好有效降糖为了使血糖达标且不增加额外的心血管事件风险，对于2型糖尿病合并心脑血管高危风险因素患者，降糖药物选择医生所要考虑的三个重要因素：有效降糖、低血糖风险低、心血管安全性良好现在是28页\一共有39页\编辑于星期四RosenstockJ,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2401-2411.一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立泽®5mg(N=106)或安慰剂(N=95)治疗24周安立泽®5mg安慰剂校正后HbA1c自基线的平均变化(%)**P<0.0001Δ-0.65%校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG†P=0.0074†††††P=0.0009安立泽®单药治疗——

显著降低HbA1c、FPG和PPG(24周)基线均值(%)8.07.929现在是29页\一共有39页\编辑于星期四安立泽®强效降糖，疗效与磺脲相当一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、非劣效性试验纳入858例T2DM且HbA1c：6.5–10.0%成人患者治疗52周B.Göke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.HbA1c安立泽®5mg+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍n293293基线均值(%)7.57.5若组间差异的95%CI两端的上限<0.35%，则结论为非劣效安立泽®

+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍校正后HbA1c自基线的平均变化(%)Δ0.06%(95%Cl:-0.05,0.16)30现在是30页\一共有39页\编辑于星期四DPP-4抑制剂低血糖发生率低PhungOJ,etal,JAMA.2010;303:1410-1412510磺脲类格列奈类噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物安慰剂4.57(2.11,11.45)7.50(2.12,41.52)0.56(0.19,1.69)0.42(0.01,9.00)0.63(0.26,1.71)0.89(0.22,3.96)低血糖的发生率(%)(95%CI)31现在是31页\一共有39页\编辑于星期四SAVOR-TIMI53研究

前瞻性安立泽®心血管事件研究长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验评估安立泽®治疗伴心脑血管并发症高风险*的T2DM患者的有效性和安全性

*SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡SAVOR-TIMI53研究优势机构权威PI:ItamarRaz

HadassahMedicalOrganisationDeepakBhatt

TIMI人群广泛全球788个研究中心参加共纳入16492例2型糖尿病患者设计严谨纳入和排除标准研究终点现在是32页\一共有39页\编辑于星期四SAVOR-TIMI53:国际,多中心的,4期研究北美洲加拿大墨西哥波多黎各美国

太平洋澳大利亚非洲南非中东以色列

南美洲阿根廷巴西智利秘鲁

欧洲捷克法国德国匈牙利意大利荷兰波兰西班牙瑞典英国

亚洲中国香港台湾印度俄罗斯联邦泰国

总共26个国家和地区的788个研究中心，共16492个病人1,2SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.33现在是33页\一共有39页\编辑于星期四.SAVOR-TIMI53研究：机构权威Braunwald教授哈佛大学医学院布莱根妇女医院心内科主任TIMIStudyGroup全球心血管领域知名独立学术机构Braunwald教授领衔，糖尿病和心血管两大学科共同参与

SoricaBM,etal.AmHeartJ.2011;162818-25现在是34页\一共有39页\编辑于星期四SciricaBMetal.AmHeartJ.2011;162:818-825.在2型糖尿病患者中评估沙格列汀心血管终点研究（SAVOR）设计重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院沙格列汀2.5或5mg/日安慰剂每6个月随访访视

最后访视明确诊断为2型糖尿病N=16492主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中估计时间~5年

MRF-多重心血管危险因素3533人

CVD-确诊的心脑血管疾病12959人随访

至少3年随机化比例：1:1，双盲根据eGFR给药所有其他降糖处方由治疗医生决定现在是35页\一共有39页\编辑于星期四随机化：按心血管疾病状况进行分层随机确诊心血管疾病标准:40岁确诊冠心病，脑血管疾病，周围血管系统病史多重心血管危险因素标准:55岁（男性）或

60岁（女性）至少具备其一：血脂异常、高血压或正在吸烟保证试验组和对照组的均衡可比！SciricaB