PEG-IFN联合序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想

仅供医学药学专业人士阅读PEG-IFN联合/序贯NAs帮助CHB患者实现停药梦想精选课件大纲抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物精选课件NA抗病毒治疗的作用机制及其局限性作用机制NA抑制逆转录启动ETV、ADV、TDF、LdT抑制病毒负链DNA合成ETV、LAM、ADV、LdT抑制病毒正链DNA合成ETV、LdT快速有效的减少HBVDNA合成cccDNA清除直接免疫调节作用核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.精选课件cccDNA持续存在使HBV感染无法完全根除HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型环状DNA；cccDNA：共价闭合环状DNA；pgRNA：前基因组RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志.2014;4(4):241.现有的NAs只作用于HBV复制的部分环节，而无法阻止cccDNA在被感染肝细胞中的合成，cccDNA持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。精选课件NA单药治疗后即使按照指南的标准停药，复发率仍较高参考文献HBeAg例数药物停药标准复发定义

1年复发率（%）Yeh等，2009阳性71LAMAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/ml，ALT≥2倍正常值上限27.0Lee等，2009阳性178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBVDNA15.9Liang等，2011阳性41NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml42.0Pan等，2013阳性162NAsAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml82.5Jiang等，2014阳性72NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml65.3Liang等，2011阴性43NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml47.0Jeng等，2013阴性95ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限45.0Seto等，2014阴性184ETVAPASL2012病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml91.4核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性专家共识.中国病毒病杂志.2014,4(4):241-9.精选课件NAs长期疗效的局限性药物因素：NAs自身的作用机制具有局限性病毒因素：HBV感染后，cccDNA持续存在临床表现：NA治疗后达到指南停药标准，复发率仍较高精选课件大纲抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物精选课件NA与PEG-IFN联合/序贯治疗的理论基础ThimmeR,DandriM.JHepatol.2013Feb;58(2):205-9.NA与PEG-IFN联合治疗可有助于免疫系统NK细胞和CD8+T细胞的全面恢复慢性感染NA治疗PEG-IFN治疗NA+PEG-IFN联合治疗精选课件OSST研究设计——ETV经治HBeAg阳性慢乙肝患者转换为PEG-IFN治疗研究目的评估HBeAg阳性慢乙肝患者经ETV长期治疗后，转换为PEG-IFN治疗过程中的应答、应答预测因子和安全性情况研究方法临床IV期随机开放研究，于2009/4至2011/12在中国的7家肝病中心开展首要终点为48周时，HBeAg血清学转换。次要终点包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清学转换率、ALT复常率，以及HBVDNA水平<1000拷贝/ml的比例；基线与治疗结束时，血清HBeAg、HBsAg和HBVDNA水平的定量变化。NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.PEG-IFN180μg/周，治疗48周(n=94)，55.3%(52/94)在基线时达到HBeAg阴性随访ETV0.5mgQD，治疗48周(n=98)，51.0%(50/98)在基线时达到HBeAg阴性随访0w48w96wETV0.5mg/d8wHBeAg阳性慢乙肝患者接受ETV0.5mgQD治疗9—36个月，达到HBVDNA<1000拷贝/ml+HBeAg<100PEIU/ml有部分既往普通干扰素或AD治疗无效的患者也入组本项研究随机分组1:1精选课件OSST研究结果：

患者在48周的应答率（校正ITT人群）NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.14/946/98P=0.046716/4216/48P=0.637859/8290/92P<0.00018/940/98P=0.00284/940/98P=0.055648/8284/92P<0.0001患者比例（%）精选课件OSST研究结果：

PEG-IFN治疗应答患者的HBsAg下降更为显著YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN应答患者HBsAgHBsAg（log10IU/mL）HBeAg（log10

PEIU/mL）ETV应答患者HBsAgPEG-IFN应答患者HBeAgETV应答患者HBeAg治疗时间（周）2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P=0.033HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.84PEG-IFN应答患者HBsAgPEG-IFN无应答患者HBsAgPEG-IFN应答患者HBeAgHBsAg（log10IU/mL）HBeAg（log10

PEIU/mL）PEG-IFN无应答患者HBeAg2组间的P值：HBsAg从基线至48周下降均值：P<0.001HBeAg从基线至48周下降均值：P=0.031治疗时间（周）精选课件OSST研究结果：

PEG-IFN治疗应答的预测因子:HBsAg水平基线HBeAg状态基线HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清学转换n/N(%)p值†n/N(%)p值†HBeAg阴性<15004/18(22.2)0.01336/18(33.3)0.0191≥15000/322/32(6.3)HBeAg阳性<15002/12(16.7)n.s.2/12(16.7)n.s.≥15001/29(3.5)3/29(10.3)NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.基线因子基线HBeAg阴性合并HBsAg<1500IU/ml患者可以达到最高的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。精选课件OSST研究结果：

PEG-IFN治疗应答的预测因子：12wHBsAg基线HBeAg状态12周时HBsAg(IU/ml)48周HBsAg清除48周HBeAg血清学转换n/N(%)p值†n/N(%)p值†所有患者<2007/9(77.8)<0.00016/9(66.7)<0.0001200-<15000/255/25(20.0)≥15001/58(1.7)3/58(5.2)基线HBeAg阳性<2002/2(100.0)0.00271/2(50.0)0.0747200-<15000/112/11(18.2)≥15001/28(3.6)2/28(7.1)基线HBeAg阴性<2005/7(71.4)<0.00015/7(71.4)<0.0001200-<15000/143/14(21.4)≥15000/301/30(3.3)NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.治疗应答因子12周HBsAg水平<200IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；12周HBsAg水平≥1500IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。精选课件OSST研究结果：

PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.从12至24周的Treg比例下降（%）从12至24周的Treg比例下降（%）PEG-IFN应答患者早期Treg比例下降更显著PEG-IFN无应答患者(N=26)PEG-IFN应答患者(N=9)ETV应答患者(N=2)PEG-IFN应答患者(N=9)精选课件OSST研究结果：

PEG-IFN治疗应答患者关键在于早期免疫控制YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.PEG-IFN应答患者早期NKG2C+NK细胞和TLR2+单核细胞比例显著升高从0至12周的NKG2C+NK细胞比例上升（%）12周TLR2+单核细胞比例（%）PEG-IFN无应答患者(N=20)PEG-IFN无应答患者(N=20)PEG-IFN应答患者(N=7)PEG-IFN应答患者(N=7)精选课件OSST研究结论对于经ETV治疗获得长期病毒学抑制的患者，转换为PEG-IFN方案有限疗程治疗可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。ETV应答与PEG-IFN应答在免疫调控方面存在明显差异，PEG-IFN治疗应答的关键在于早期免疫控制。12周时，HBsAg水平<200IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；HBsAg水平≥1500IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。NingQ,etal.JHepatol.2014Oct;61(4):777-84.YanW,etal.AntivirTher.2015Mar27.doi:10.3851/IMP2953.精选课件NEWSWITCH研究——研究设计研究目的：评价NAs经治的HBeAg阳性CHB患者应用PEG-IFN治疗的HBsAg消失率0124896144时间（周）PEG-IFN180μgPEG-IFN180μg随访随访NANA随机比例=1:1HBeAg阳性的CHB患者，前期NAs治疗1-3年、获得部分应答（定义为HBVDNA＜200IU/mL且HBeAg消失）（N=300）NEWSWITCH研究是一项多中心、随机、开放性研究2015EASLO116.精选课件PEG-IFN序贯治疗48周应答情况HBsAg<1000IU/mLHBsAg<100IU/mLHBsAg<10IU/mLHBsAg消失HBsAg血清转换91.7%的患者持续HBVDNA抑制、59.1%的患者ALT正常RenH,etal.2014AASLDAbstractLB-10.精选课件qHBsAg可以预测HBsAg清除率2015EASLO116.联合应用基线时和治疗中qHBsAg水平的预测价值分析表明，基线时qHBsAg<1500IU/mL且第24周时qHBsAg<200IU/mL的患者应答率最高（PPV：51.35%），而基线时qHBsAg≥1500IU/mL且第24周时qHBsAg≥200IU/mL的患者应答率最低（NPV：100%）。基线qHBsAg<1500IU/mL≥1500IU/mLP<0.0001第24周qHBsAgP<0.0001<200IU/mL≥200IU/mLHBsAg清除率(%)精选课件结论采用NA加用或序贯PEG-IFN方案，在有限疗程内可以显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。NAs应答与PEG-IFN应答在免疫调控机制方面存在明显差异，PEG-IFN治疗应答的关键在于实现免疫控制。基线和疗程中的HBsAg水平，对于HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率具有良好的预测作用。精选课件大纲抗病毒治疗的局限性及长期治疗面临的问题NAs经治患者联合/序贯PEG-IFN治疗方案的探讨国内外指南的相关推荐NAs：核苷（酸）类似物精选课件2010年

中国干扰素治疗慢性乙肝专家建议关于IFN治疗过程中根据RGT原则联合治疗：MobinWan,XinhuaWen.ChinJInfacetDis.2010.vol28.No.4HBeAg(+)患者-

经PEG-IFN治疗24周时，如HBeAg效价≥100PEIU/mL或HBsAg定量≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0lg拷贝/mL，建议联合NAs治疗HBeAg(-)患者-经PEG-IFN治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1lgIU/mL，建议联合NAs治疗经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗精选课件精选课件中国专家对于NA经治慢性乙肝患者联合/序贯PEG-IFN治疗的理念和临床经验正在逐步影响国际学术界http://virtualpressoffice.easl.eu/three-new-studies-help-clarify-optimal-use-of-combination-therapy-in-chronic-hepatitis-b-patients/London，12April20143项最新研究有助于