第六章药品生产管理

第六章药品生产管理第1页，共61页，2023年，2月20日，星期二第一节药品生产概述一、药品生产（一）药品生产的概念和分类将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程

a.原料药的生产

b.制剂的生产化学合成天然药物中提取DNA重组第2页，共61页，2023年，2月20日，星期二成本高卫生要求严格专业性和综合性产品质量要求高生产管理法制化(二)药品生产的特点第3页，共61页，2023年，2月20日，星期二二、药品生产企业

生产药品的专营企业或者兼营企业第4页，共61页，2023年，2月20日，星期二世界制药工业的发展概况

制药工业的产值

1951-1980年，药品总产值29-773亿美元，增长25.7倍

1985年，世界制药工业总产值1000亿美元

1993年，欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值达993亿美元，占40%，美国占31%，日本19%，这18个国家的产值占世界制药工业总产值90%，共计2480亿美。

第5页，共61页，2023年，2月20日，星期二世界制药工业的发展概况制药工业的规模

80年代中期，世界制药工业1万家左右

1984年，美国933家，从业人员16.23万人；日本1252家，从业人员17.62万人；欧洲8国2705家,从业人员34.84万人

80年代后期，制药企业的数量逐渐减少，但规模不断扩大，1996年美国仅有600家左右的制药企业。

第6页，共61页，2023年，2月20日，星期二世界制药工业的发展概况少数跨国公司药品销售额在世界药品市场的占有比例不断增加

1984年，前25位跨国公司药品销售额达411.32亿美元，占世界药品销售额41.1%；

2000年，前20位跨国公司药品销售额达2308.8亿美元，占世界药品销售额62.7%。

第7页，共61页，2023年，2月20日，星期二全球500强内：制药企业共有12家

500强500强国

家2003年营业收入利

润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512第8页，共61页，2023年，2月20日，星期二我国药品生产企业概况我国可生产原料药24大类、1300余种西药制剂4000多个品种2010年1-11月，我国医药工业实现现价工业生产总值11239.53亿元，去年同期8895.69亿元，同比增长26.35%。第9页，共61页，2023年，2月20日，星期二国有经济和集体经济实现累计销售收入545.82亿元，占医药工业比重5.08%，私营经济销售收入4376.77亿元，占医药工业比重23.19%，股份制经济销售收入878.22亿元，占医药工业比重40.77%，外商和港澳台投资经济销售收入3072.75亿元，占医药工业比重28.62%。第10页，共61页，2023年，2月20日，星期二医药工业大而不强企业数量：6731家特大型制药企业： 0.13％大型制药企业： 5.4％中型制药企业： 16.83％小型制药企业： 77.64％

第11页，共61页，2023年，2月20日，星期二医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期

第12页，共61页，2023年，2月20日，星期二中国企业500强中：医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027第13页，共61页，2023年，2月20日，星期二第二节药品生产法制管理准入管理行为规则法律责任第14页，共61页，2023年，2月20日，星期二一、药品生产的准入管理（一）开办药厂生产企业的必备条件1、取得《药品生产许可证》第15页，共61页，2023年，2月20日，星期二2、《GMP证书》第16页，共61页，2023年，2月20日，星期二3、必须具备以下条件a.药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。b.适应生产的厂房、设施和卫生环境。c.具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员、仪器设备。d.具有保证药品质量的规章制度。第17页，共61页，2023年，2月20日，星期二申办人省级药品监督管理部门申办人完成筹建省级药品监督管理部门《药品生产许可证》工商行政管理部门省级药品监督管理部门营业执照GMP认证证书申请筹建30个工作日审查，同意申请许可证30个工作日组织验收，合格的办理登记注册申请GMP认证第18页，共61页，2023年，2月20日，星期二二、药品生产的行为规则（一）药品生产遵循的依据和生产记录规定按国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。生产记录完整、准确。中药饮片按国家药品标准炮制，没有规定的按省级药品监督管理部门制定的炮制规范进行炮制。第19页，共61页，2023年，2月20日，星期二第20页，共61页，2023年，2月20日，星期二（二）对生产药品原料、辅料的要求

生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求，并必须从具有药品生产、经营资格的企业购进（未实施批准文号管理的中药材、中药饮品除外）。第21页，共61页，2023年，2月20日，星期二（三）关于药品生产检验的规定

药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家标准或者不按照省级药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。第22页，共61页，2023年，2月20日，星期二（四）关于药品委托生产的规定

是指持有药品证明文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。

疫苗、血液制品和国务院药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产。第23页，共61页，2023年，2月20日，星期二三、法律责任1、未取得《药品生产许可证》生产药品的，予以取缔，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。2、生产假药的，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。3、生产劣药的，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款；情节严重的，责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第24页，共61页，2023年，2月20日，星期二4、从事生产假药及劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产活动。对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。5、未按照规定实施《药品生产质量管理规范》的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》。6、药品的生产企业从无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业购进药品的，责令改正，没收违法购进的药品，并处违法购进药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；情节严重的，吊销《药品生产许可证》。第25页，共61页，2023年，2月20日，星期二7、擅自委托或者接受委托生产药品的，对委托方和受托方均按照生产假药给以处罚。8、从重处罚：a.以麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品冒充其他药品，或者以其他药品冒充上述药品的；b.生产、销售以孕产妇、婴幼儿及儿童为主要使用对象的假药、劣药的；c.生产、销售的生物制品、血液制品属于假药、劣药的；d.生产、销售、使用假药、劣药，造成人员伤害后果的；e.生产、销售、使用假药、劣药，经处理后重犯的；f.拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品的。第26页，共61页，2023年，2月20日，星期二第三节药品生产质量管理一、药品生产质量管理基础知识（一）质量和质量管理

质量：一组固有特性满足要求的程度

质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调活动。（二）药品生产质量管理

在药品生产过程中进行全过程的管理控制第27页，共61页，2023年，2月20日，星期二二、药品生产质量管理规范（一）药品生产质量管理规范概述1、发展概述ＧＭＰ全称“Goodmanufacturingpractice”，GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。第28页，共61页，2023年，2月20日，星期二GMP的产生美国食品、药品和化妆品法在1906年的诞生1938年对FDCA进行修改1962年FDCA重大修改二十世纪初，美国社会上出现的食品和药品生产的不良行径被新闻界曝光，导致食品、药品、化妆品法案（Food,Drug,andCosmeticAct)产生1937年田纳西州，磺胺酏剂事件300多人肾衰107人死亡二十世纪五十年代后期，“反应停”事件六年间，先后在28个国家发现海豹肢畸形胎儿12000余例一系列重大药难事件是GMP的催生剂第29页，共61页，2023年，2月20日，星期二GMP的产生1962年美国FDCA修正案明显加强药品法的作用：要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应要求制药企业实施药品生产和质量管理规范根据修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP第30页，共61页，2023年，2月20日，星期二世界卫生组织（WHO）的GMP1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”1975年11月WHO正式公布GMP1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中

GMP的发展第31页，共61页，2023年，2月20日，星期二2、ＧＭＰ指导思想、原则和方法1、GMP的核心GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、ＧＭＰ的原则一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。第32页，共61页，2023年，2月20日，星期二4、ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。（1）标准化ＧＭＰ以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。第33页，共61页，2023年，2月20日，星期二（二）药品生产质量管理规范的主要内容1、机构与人员（1）机构：药品生产企业就建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。（2）人员资格：药品生产与质量管理负责人具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对产品质量负责。药品生产和质量管理部门负责人具有医药或相关专业大专以上学历，有实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作正确的判断和处理。第34页，共61页，2023年，2月20日，星期二（3）人员培训和考核从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。第35页，共61页，2023年，2月20日，星期二2、厂房与设施生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面交界处成弧形工作室的照度应达到300勒克斯。温度在18～26℃，相对湿度控制在45％—65％

β—内酰胺结构类药品使用专用设备和独立的空气净化系统。放射性药品排出的空气不应循环使用。第36页，共61页，2023年，2月20日，星期二

第37页，共61页，2023年，2月20日，星期二所有的设施光洁易于清洁第38页，共61页，2023年，2月20日，星期二第39页，共61页，2023年，2月20日，星期二GMP洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m³沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,0001,00015第40页，共61页，2023年，2月20日，星期二3、设备应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。第41页，共61页，2023年，2月20日，星期二乳剂生产关键设备IL乳化第42页，共61页，2023年，2月20日，星期二第43页，共61页，2023年，2月20日，星期二第44页，共61页，2023年，2月20日，星期二4、物料是指药品生产中使用的原、辅料、包装材料等。

(1)质量要求

药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。

(2)物料的购进a.药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库b.中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定(3)储存a.待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理b.按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年第45页，共61页，2023年，2月20日，星期二(4)特殊药品和危险品

毒、麻、精、放类药品及其他危险品的储存应严格执行相关的国家规定。（5）标签、说明书a.内容药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。b.保管、使用专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量；标签发放、使用、销毁应有记录。第46页，共61页，2023年，2月20日，星期二5、卫生（1）生产卫生

生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。更衣室、浴室厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。（2）着装卫生a.工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应，不得混用；并应分别清洗、整理，制定清洗周期，必要时消毒或灭菌；b.药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装；c.药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准；并应建立健康档案；直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。第47页，共61页，2023年，2月20日，星期二人体粒子释放数量与活动的关系

活动内容

每分钟产生的大于等于0.5微米粒子数量

坐姿、站立不动100000

坐姿，头臂有动作500000

坐姿，臂、腿、头有活动1000000

起立2500000

慢走5000000

正常行走7500000

以每秒2.5米速度行走10000000

工作时15000000-30000000第48页，共61页，2023年，2月20日，星期二第49页，共61页，2023年，2月20日，星期二6、验证（GVP）指证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。验证的内容a.验证：药品生产验证包括厂房、设施、设备等。产品的生产工艺及关键设施、设备就按验证方案进行验证。b.再验证：当影响产品质量的主要因素（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第50页，共61页，2023年，2月20日，星期二7、文件指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施的记录。GMP中规定的文件包括标准和记录两大类。（1）药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1）厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2）物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3）不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4）环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5）GMP规范和专业技术培训等制度和记录。第51页，共61页，2023年，2月20日，星期二（2）产品生产管理文件

包括产品生产管理标准和产品生产管理记录Ⅰ、管理标准a.生产工艺规程：

是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。b.岗位操作法：

是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。第52页，共61页，2023年，2月20日，星期二c.

标准操作规程即岗位SOP（标准作业程序），指示操作的通用性文件或管理办法。包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。第53页，共61页，2023年，2月20日，星期二Ⅱ、批生产记录提供该批产品的生产历史与质量有关的情况。包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。