肾素血管紧张素系统药理

肾素血管紧张素系统药理第1页，共41页，2023年，2月20日，星期二第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）组成：肾素血管紧张素(Ang)

血管紧张素受体（AT-R）第2页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2

、AT3

、AT4生理病理-组织RAS局部RAS第3页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活第4页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用1.血管2.心脏3.肾第5页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能2）血管重塑(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构高血压动脉粥样硬化第6页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管重构1989年，Baumbach等在研究高血压的时候发现，在其慢性病程中脑动脉血管内径和外径都减少，血管壁厚度与腔径的比值增加，而血管壁的横截面积不变，首次提出血管重构的概念。血管重构是一个动态的过程，其内容包括细胞的增殖、迁移、凋亡以及基质成分合成、降解和重新排列等过程。第7页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩充血性心衰心肌梗死第8页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓高血压肾损害第9页，共41页，2023年，2月20日，星期二第10页，共41页，2023年，2月20日，星期二小结AngⅡ是RAS重要活性物质；AT1,AT2-R与心血管、肾生理病理过程相关；尤其AT1-R参与多种心血管疾病的发生发展。失血、失水——Ras（+）调节循环功能；有临床意义的Ras过度激活——产生高血压等的原因之一。第11页，共41页，2023年，2月20日，星期二思考

如何治疗AngⅡ引起的病变？第12页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素肾素－血管紧张素系统糜酶AT1、AT2-R生理病理-血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活肾素抑制药血管紧张素酶抑制药(ACEI)糜酶抑制药AT1-R拮抗药第13页，共41页，2023年，2月20日，星期二第二节血管紧张素转化酶抑制药

（ACEI）卡托普利第一个1981年

已批准上市至少有17种

治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。第14页，共41页，2023年，2月20日，星期二(1)含巯基类：卡托普利

(2)含羧基类：依那普利

结合力强、效能高、种类多

(3)含磷酸基类：福辛普利←ACE

←卡托普利化学结构与分类多为前药第15页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEI第16页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构2）血管重塑第17页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩第18页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓**但在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，可能加重肾损伤第19页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEI第20页，共41页，2023年，2月20日，星期二激肽系统缓激肽(+)B2-RNO,PGI2,EDHF释放↑舒张血管→BP↓抗血小板聚集肾血流量↑,肾小球滤过率↑抑制水钠重吸收→利尿心肌保护增敏胰岛素受体咳嗽，支气管痉挛血管神经性水肿低血糖第21页，共41页，2023年，2月20日，星期二ACEI药理作用共同机制：(-)ACE⒈阻止AngⅡ生成；⒉保存缓激肽活性。第22页，共41页，2023年，2月20日，星期二药理作用1.血管

1）舒张血管AngII↓BK↑2）保护血管内皮细胞AngII↓

能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用

3）抑制血管重构AngII↓BK↑第23页，共41页，2023年，2月20日，星期二2.心脏BK↑1）抑制心脏重构

2）抗心肌缺血与心肌保护

抗心肌缺血、梗死，减轻缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基损伤3.血小板抗血小板聚集BK↑4.胰岛素受体增敏胰岛素受体BK↑5.肾保护、损伤AngII↓BK↑第24页，共41页，2023年，2月20日，星期二临床应用1.高血压伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。2.充血性心衰疗效>其他血管舒张药与强心药3.心肌梗死改善血流动力学和器官灌流4.糖尿病性肾病和其他肾病

不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧肾血管病第25页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ACEI不良反应糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活ACEI轻微，耐受良好第26页，共41页，2023年，2月20日，星期二与AngⅡ↓有关的反应：首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（双肾动脉阻塞或硬化）与BK有关的反应：

低血糖、干咳；血管神经性水肿久用血锌降低或含-SH结构引起：味觉及嗅觉障碍；皮疹、粒细胞减少畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少。第27页，共41页，2023年，2月20日，星期二常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用2.活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用3.高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性肾病第28页，共41页，2023年，2月20日，星期二依那普利1.口服易吸收，不受食物影响2.前药，作用出现缓慢但维持时间较长3.对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响4.AR较少，轻微，不影响继续治疗第29页，共41页，2023年，2月20日，星期二福辛普利含磷酸基，前药亲脂性强，在心、脑分布较多，肾脏分布较少对心、脑ACE抑制作用强而持久肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；乳汁有分泌，哺乳期禁用第30页，共41页，2023年，2月20日，星期二常用ACEI药物卡托普利依那普利福辛普利前药否是是F(%)754036食物影响是否否起效时间(h)0.511达峰时间(h)14~63~6持效时间(h)6~1212~2424分布较广较广心脑、乳汁蛋白结合率305095代谢肝50-60%肝肝肠70-80%排泄肾肾胆+肾+乳汁作用10×卡托普利心脑抑制强应用高血压，CHF,心肌梗死，糖尿病性肾病高血压，CHF,心肌梗死高血压，CHFAR-SH较少较少，哺乳期忌第31页，共41页，2023年，2月20日，星期二ACEI各药特点药物特点应用不良反应卡托普利非前药，易受食物影响，宜餐前服用。起效快，分布广，半衰期2h。降压持续8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重构。高血压、CHF、心梗、糖尿病肾病

(FDA批准)毒性小，咳嗽、青霉胺样反应。

禁用：双肾动脉阻塞或狭窄

依那普利前药，不受食物影响。起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。改善心室重构。同上不含-SH赖诺普利

非前药，不受食物影响。起效及维持时间比依那普利稍强。同上不含-SH贝(苯)那普利

前药，快效，长效，强效。血浆消除呈双向，对肾脏亲和力强，肾脏保护作用。部分经肝脏排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基团前药，亲脂性高，长效。心脑作用强而持久。

肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第32页，共41页，2023年，2月20日，星期二第三节血管紧张素Ⅱ受体拮抗药AT1受体拮抗药第33页，共41页，2023年，2月20日，星期二血管紧张素原血管紧张素转换酶（ACE）肾素ARB药理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-组织RAS局部RAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽、P物质等失活AT1-R拮抗药第34页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+)AT1-R缩血管→BP↑抑制内皮细胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促进内皮细胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重构(+)AT2-R抑制血管重构2）血管重塑第35页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用2.心脏1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神经末梢释放NA(+)AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化)(+)AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡)2）心脏重塑3）冠脉(+)AT1-R；促神经末梢释放NA收缩第36页，共41页，2023年，2月20日，星期二AngⅡ作用3.肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2)肾血流量、肾小球率过滤影响对AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓注：双肾动脉阻塞或硬化肾功能损害第37页，共41页，2023年，2月20日，星期二ARB药理作用及应用药理作用(-)AT1-R2.反馈性AngⅡ↑，(+)AT2-R应用：高血压第38页，共41页，2023年，2月20日，星期二AT1拮抗剂的药理作用及临床应用【药理作用】

抑制AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官及利钠作用等。【适应证】

高血压，CHF，LVH，心肌梗死、肾脏保护等