阜外急性心肌梗死溶栓治疗进展

阜外急性心肌梗死溶栓治疗进展第1页，共56页，2023年，2月20日，星期二急性冠状动脉综合症（ACS）发病机制

斑块破裂＋血栓形成ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓”ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”第2页，共56页，2023年，2月20日，星期二AMI治疗历程1960s以前

—保守治疗，住院死亡率可高达30％1960s

—CCU有效治疗心律失常，住院死亡率约为15％1980s—冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右1990s

—直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5％左右第3页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的理论基础

源于2个观察：1.AMI早期闭塞性血栓的发生高；Dewood(1980)：AMI24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86％；8～12h为68％；12～24h为64％2.及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。

大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。第4页，共56页，2023年，2月20日，星期二凝血过程

3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纤维蛋白原）激活成Ⅰa（纤维蛋白）。因子Ⅹ的激活通过：内源性途径（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）；外源性途径（Ⅲ，Ⅶ）。

血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用

第5页，共56页，2023年，2月20日，星期二纤溶过程

激活物（溶栓剂）↓纤溶酶原→→→→→→纤溶酶←抑制剂

↓

纤维蛋白（纤维蛋白原）→→降解产物第6页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓剂分类按对纤溶酶激活方式分为：

直接：t-PA,UK,scu-PA,APSAC

间接：SK按对纤维蛋白的选择性分为：

选择性：t-PA,scu-PA

非选择性：SK，UK,APSAC第7页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓剂分代第一代：UK，SK第二代：t-PA,scu-PA第三代：t-PA突变体等第8页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介(第一代)链激酶（SK）①由C组β溶血性链球菌产生②半衰期10－33分钟③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用）④用法：150万U，60分钟静滴⑤抗原性，过敏反应，低血压⑥FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原第9页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介(第一代)尿激酶（UK）①肾脏产生，可从尿中提取②血管内皮细胞可产生u－PA，因而无抗原性③非特异性纤溶激活剂④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴第10页，共56页，2023年，2月20日，星期二第一代溶栓剂第一代溶栓剂是有效的溶栓药，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。第11页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第二代）茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）

①理论上有选择性，临床未证实

②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性

③有抗原性第12页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第二代）组织型纤溶酶原激活剂(t-PA,rt-PA)①人血管内皮合成②丝氨酸类蛋白酶③与纤维蛋白结合时活性加强（特异性）④半衰期短5分钟⑤加速给药法：100毫克67％头30分钟，33％后60分钟⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟第13页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第二代）单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu－PA）①1979年人尿中发现，UK前体②在血浆中无活性③不被PAI－1抑制④选择性受剂量影响，最适剂量40－70mg，60分钟IV⑤剂量大时选择性部分丧失⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK⑦r-PA被FIBD片断激活，而scu-PA被E片断激活⑧两者有协同作用（小剂量各10mg）第14页，共56页，2023年，2月20日，星期二第二代溶栓剂t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7％对0.55%)第15页，共56页，2023年，2月20日，星期二第二代溶栓剂第二代溶栓剂有4个重要的缺点(limitations)：

1．

90’TIMI3级只有50％，(15－40％不能早期再灌注)2．

获此前向血流平均约需45’3．

10％左右的再堵率(5-25%)4．

颅内出血并发率0.3-0.7%溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上第16页，共56页，2023年，2月20日，星期二研发第三代溶栓剂第3代溶栓剂：研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物

第17页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第三代）重组纤溶酶原激活剂（r－PA）①半衰期15分钟②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟③比t-PA更快恢复血流第18页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第三代）n－PA野生型t-PA突变体抗PAI－1能力比t-PA强第19页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第三代）TNK－tPA改变t-PA分子3个部位而产生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次纤维蛋白特异性较t-PA高第20页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂简介（第三代）葡激酶（SAK）1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解）SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础）血浆中SAK－纤溶酶原复合物被α2－抗纤溶酶抑制对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同）亦有抗原性用法：20mg,30分钟静滴第21页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂的特性区别

指标：纤维蛋白的选择性抗原性副作用纤溶酶激活方式价格第22页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂的特性区别纤维蛋白选择性：

＋＋＋：TNK－tPA、葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA)

＋＋：t-PA

+

：r－PA、scu-PA、n-PA

－：SKUKAPSAC第23页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂的特性区别抗原性：SK，葡激酶，APASC激活方式：

直接：t-PA家族(rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA),APSAC,UK,scu-PA

间接：SK，葡激酶，吸血蝠PA第24页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂的特性PAI－1抗性：

Yes:TNK-tPANo:rt-PA?:r-PA,scu-PA,nPA,葡激酶,vb-PA是否基因改造：

是：rPA,TNK-tPA,nPA

否：rt-PA(重组),葡激酶(重组),scu-PA(重组),vb-PA,SK,UK第25页，共56页，2023年，2月20日，星期二各种溶栓剂的特性副作用：共同点是出血。脑出血：nPA>t-PA>TNK-tPA再堵再堵后是否可溶栓，剂量如何？第26页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓剂给药途径

冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量

SK：2万U冲击，2～4千U/分，再通后减半维持1小时，总量25～50万U

UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时静脉用药适于所有纤溶剂非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象纤维蛋白原小于100毫克每分升易出血第27页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的适应症

①AMI持续疼痛>30分钟②心电图：ST段相邻两导联抬高≥0.1mv；新出现左束支阻滞③症状出现时间：最好<6小时，次之6－12小时。≥12小时依情况定晚期通畅的益处：①作为形成侧枝的备用血管②电稳定作用③左室应力下降及降低室壁瘤形成④减轻左室重构及扩张

当然再灌注越早越好

第28页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的适应症左倾今后有效的溶栓治疗指症应为：①非常早期的AMI(<4h-6h)②年龄<70岁或75岁者右倾另外，对以下病人仍未的到充分的溶栓治疗：1．>75岁者2．<12h者3．束支阻滞者(诊断AMI有疑问)4．高血压或短暂心肺复苏者目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。第29页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗绝对禁忌症

活动性出血怀疑夹层A瘤最近有头部外伤或颅内肿瘤出血性脑卒中史（原定小于半年）<2周大手术或创伤凝血功能障碍第30页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗相对禁忌症

高血压180/110mmHg＃活动性消化性溃疡＃脑血管意外史正用抗凝治疗延长CPR＃DM出血性视网膜病怀孕＃心原性休克？

#以往为绝对禁忌症第31页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓过程中注意事项

争分夺秒，越早越好迅速询问病史，有无禁忌症查相关化验，凝血系统，血型溶栓过程中密切观察症状和体征变化查心肌酶变化（10小时后2小时一次）第32页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效溶栓剂与安慰剂比较：

1994Lancet，荟萃分析，9个大临床试验

GISSI－1，ISAN，AIMS，ISIS－2，

ASSET，USAM，ISIS-3，EMERAS，

andlatue

方法：随机纳入溶栓及安慰剂组病例数：58600(总)第33页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效病例特点：68％有ST段抬高，4％新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正常者

62％6小时内来医院，90％患者<75岁

20％OMI病史，75％为男性，10％伴DM4％初始收缩期血压<100mmHg14%窦速(>100次/分)第34页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效结果

1.从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。

2．越早溶栓获益越大，每延缓1小时，死亡率增加2％。>12h溶栓者几乎不获益

3．年轻者获益更大：按比例死亡率降低，获益最大的为<55岁者，但绝对死亡率降低获益最大者为55－74岁患者(病人比例大)。>75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与<55岁者相似。第35页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效

4．低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PTCA之可能的情况下。

5．有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。

6．从绝对死亡率降低的角度看4h内溶栓者每1000人可多救活约30人。6h内溶栓者每1000人可多救活约20人

7．溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于0－1天，绝大多数为脑出血，在这4个人中，2例死亡，1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血<55岁者，脑出血的增加可以忽略不计第36页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效溶栓剂与溶栓剂之间的比较

3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效

GISSI－2研究方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)组，同时第2次随机分为肝素组(12500U皮下Bid)或安慰剂组所有患者接受阿司匹林治疗36％接受β－阻滞剂结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.第37页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效ISIS－3研究：方法：46000例患者随机分为SK，APSAC或t-PA组结果：5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3%

出血性脑卒中的发生率t-PA及APSAC组略高于SK组(分别为0.7%0.6%及0.3%)第38页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效GUSTO－1研究：唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK者的试验41021例患者随机分为4组：①SK组(150万U)＋皮下肝素②SK＋静脉肝素③加速t-PA疗法＋静脉肝素④SK＋t-PA+静脉肝素加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予第39页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效结果：1．t-PA死亡率(30天)为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0%2．脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3%，t-PA组1.55%3．亚组分析：年龄<75岁及前壁心梗者受益最大4．尽管t-PA组脑卒中的发生率在>75岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组第40页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效GUSTO造影亚组(2431例)研究显示：

1．t-PA组IRA通畅率(81%)高于SK组(57%,P=0.001)

2．90’TIMI3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31％)第41页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关系：闭塞组死亡率为8.9%TIMI－2级血流组为7.4%TIMI－3级血流组为4.4%，显著低于前2组其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI3级)的原因第42页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的疗效第三代溶栓剂与第二代比较：总体来说TIMI3级分别为60％和50％病死率相近TNK-tPA及r-PA可单剂或双剂注射TNK-t-PA脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较)相反,n-PA(lanoteplase)，纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较)，脑出血发生率较加速输注t-PA者高。第43页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓再通临床标准

①ST段2小时内或其间每半小时下降50％②胸痛2小时缓解70％以上③2小时内出现再灌注心律失常伴低血压④酶峰提前：CK－MB<14小时；CK<16小时

第44页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓再通标准

再通冠造标准TIMI0级：无造影剂通过TIMI1级：有造影剂通过病变TIMI2级：可充盈整根血管，但血流慢TIMI3级：可充盈整根血管，血流正常。这才是治疗的目标心肌组织灌注的概念

第45页，共56页，2023年，2月20日，星期二再灌注的益处

①再灌注后疼痛消失

②急、慢性心衰发生率下降

③增加运动耐量

④更重要的降低急性期及远期死亡率第46页，共56页，2023年，2月20日，星期二再灌注损伤的预防

①抗自由基,动物试验有效,临床无效;②抗炎，正在研究之中。无再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注损伤再灌注的严格定义：开始治疗后90分钟及症状开始后12小时恢复正常的冠脉血流（TIMI3级）

4－6小时内：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile)8－12小时或更长者：栓子变长及““机化”(Organized),溶栓效果差第47页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗副作用溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%)多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%,tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦第48页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的辅助治疗辅助治疗的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及PAI－1对抗溶栓溶栓剂激活上述过程→再堵

第49页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的辅助治疗因此，溶栓过程中，抗血小板和抗凝是必要的辅助手段①阿司匹林已证明有效②而肝素效果尚有争议—增加出血并发症③凝血酶直接抑制剂并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)④低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，第50页，共56页，2023年，2月20日，星期二溶栓治疗的辅助治疗GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)＋半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安