HBeAg从量变到质变过程中的临床意义4沈阳

HBeAg(+),抗-Hbe(-)HBeAg(-),抗-Hbe(+)慢性乙型肝炎不同阶段的治疗终点HBVDNA>109copies/mlHBeAg/抗-HBeAgHBVDNA检测不到HBsAg/抗-HBsAgALT免疫耐受免疫清除*基本治疗终点HBVDNA检测不到满意治疗终点

HBeAg血清学转换(HBeAg+患者)理想治疗终点

HBsAg消失HBsAg+HBsAg-低HBVDNA水平（<2000IU/mL）HBVDNA水平1.ChenCJ,etal.JGastroenterolHepatol2011;26:628-38.2.EASLclinicalpracticeguidelines.JHepatol2012;57:167-85非活动性携带状态现在是1页\一共有25页\编辑于星期一内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响现在是2页\一共有25页\编辑于星期一内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响现在是3页\一共有25页\编辑于星期一基线的HBeAg水平可预测病毒学应答现在是4页\一共有25页\编辑于星期一基线HBeAg水平预测

治疗1年时HBeAg血清学转换率HBeAg<100PEIU/ml是1年时HBeAg血清学转换的最强预测因素HBeAg<100PEIU/ml和ALT≥200IU/L预测10年累积HBeAg血清学转换率HBeAg:100PEIU/mL3.BaeSK,etal.MedSciMonit,2012;18(12):698-705.组A：基线HBeAg<100PEIU/ml和ALT≥200IU/L组B：基线HBeAg<100PEIU/ml和ALT<200IU/L组C：基线HBeAg≥100PEIU/ml和ALT≥200IU/L组D：基线HBeAg≥100PEIU/ml和ALT<200IU/L

组A组B组C组D治疗1年时HBeAg血清学转换的预测因素随访10年时HBeAg的累积血清学转换率P<0.01现在是5页\一共有25页\编辑于星期一基线HBeAg水平预测病毒学应答基线特征联合治疗1年时HBVDNA检测不到的患者联合治疗3年时HBVDNA检测不到的患者基线特征(n=39)多因素分析基线特征(n=47)多因素分析OR值P值OR值P值LAM治疗时间a（月）30±1630±16HBVDNA<300copies/ml34(89%)6.91(1.17-40.8)0.03338(83%)1.01(0.96-1.06)0.81年龄a（岁）55±1055±9性别b（女/男）17/220.28(0.06-1.27)0.1019/280.42(0.06-2.99)0.39BMIa22±323±30.84(0.64-1.09)0.19HBVDNA(log10copies/ml)5.7±1.45.8±1.41.15(0.51-2.59)0.74HBeAgc(阴性/1.0～100IU/ml/>100IU/ml)19/9/10.25(0.09-0.70)0.00924/22/10.15(0.03-0.67)0.013ALTa（IU/L）98±671.01(1.00-1.03)0.05191±67Ccra(ml/min)73±1873±17*日本冈山大学附属医院67例LAM治疗过程发生病毒学突破的HBeAg阳性患者，联合ADV治疗，随访5.0±1.6年（3.0-8.4年），评估1年和3年疗效的预测因素。其中LAM单药治疗时长30±16个月。基线HBVDNA<300copies/ml和HBeAg≤100IU/ml是评估1年疗效的预测因素；基线HBeAg≤100IU/ml是评估3年疗效的预测因素注：a.均数

±标准差；b.多因素分析,性别男性；c.多因素分析，HBeAg>100IU/ml.4.IkedaF,etal.JMedVirol.2012;84(10):1562-70.现在是6页\一共有25页\编辑于星期一HBeAg下降幅度及模式可预测疗效及耐药现在是7页\一共有25页\编辑于星期一基线HBeAg水平和12周HBeAg下降幅度

可预测治疗1年HBeAg血清学转换率5.HuangJ,etal.Hepatology.AASLDabstract983.58(4):681A.基线HBeAg水平和12周HBeAg下降>1logPEIU/ml是LdT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素多元逐步Logistic回归分析LDT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素参数回归系数偏回归系数标准差Waldχ2值P值OR（95%CI）基线HBeAg-0.0020.0016.4640.0110.998(0.997-1.000)12周时HBeAg下降>1logPEIU/mL1.2370.5624.8340.0283.444(1.144-10.312)率(%)P<0.01P<0.01LdT与ETV治疗HBeAg阳性患者104周血清学应答现在是8页\一共有25页\编辑于星期一治疗24周HBeAg<10PEIU/L相比HBVDNA检测不到更具预测远期完全应答价值与治疗24周时HBVDNA检测不到相比，HBeAg<10PEIU/L预测完全应答的AUC较高(0.7908对0.6979)，P值较小(P<0.0001)。6.TeerhaP.etal;Hepatology2013;58(Suppl):696A.现在是9页\一共有25页\编辑于星期一24周HBeAg下降幅度预测病毒学应答24周HBeAg下降>2log10S/CO预测48周HBVDNA下降和肝组织HBVcccDNA水平24周HBeAg下降程度与48周HBVDNA下降模式的关系图注:A组治疗前24周内快速下降；B组下降速度较A组缓慢，在36周达到检测下限；C1、C2两组在前24周下降缓慢；C2组在24周加用拉米夫定后快速下降。HBVcccDNA(copies/mg)24周HBeAg下降程度与肝组织HBVcccDNA水平

P<0.05P<0.057..纪永健,等.中华肝脏病杂志.2013;21(5):335-9.A组：HBeAg下降>2log10S/COB组：HBeAg下降1～2log10S/COC1组：HBeAg下降<1log10S/COC2组：HBeAg下降<1log10S/COA组注：A组明显低于B组和C1组(p<0.05),B组和C1组间差异无统计学意义(p<0.05),C1、C2两组间差异无统计学意义(p<0.05).(n=24)(n=29)(n=43)(n=43)现在是10页\一共有25页\编辑于星期一现在是11页\一共有25页\编辑于星期一HBeAg“量变”的总结关注HBeAg，不仅在状态，还在于“量”量变的过程可以带来的临床判断：基线HBeAg水平预测长期治疗病毒学和血清学应答12周或24周HBeAg水平下降预测病毒学和血清学应答HBeAg动力学变化预测耐药的发生为实现“管理患者”贡献临床所需依据现在是12页\一共有25页\编辑于星期一内容HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用基线HBeAg血清学转换降低肝癌、肝硬化的发生如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？量变质变如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响现在是13页\一共有25页\编辑于星期一HBeAg和慢乙肝长期治疗结局：

随访25年后的死亡率9.FattovichG,etal.Gut2008;57:84–90.现在是14页\一共有25页\编辑于星期一发生HBeAg血清学转换的患者

肝硬化发生风险降低10.LinSM,etal.JHepatol.2007;46:45-52.未发生HBeAg转换161412108642020103040发生HBeAg转换0P=0.03150肝硬化累积发病率(%)随访期(年)IFN治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者未治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者161412108642020103040未发生HBeAg转换发生HBeAg转换0P=0.02350随访期(年)10.4%21.6%13.5%45.3%现在是15页\一共有25页\编辑于星期一现在是16页\一共有25页\编辑于星期一HBeAg血清学转换伴随着

众多免疫标志物的变化12.LauGK,etal.JHepatol2012;56(4):753-5.HBeAg阳性CHB患者HBVDNA抑制ALT复常HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换免疫学指标短暂性、可逆性改变T细胞应答↑Pdc/mDC↑Treg/PD-1↓IL-12,IL-10,IL-21↑其他？

？第1步第2步第3步抗病毒治疗现在是17页\一共有25页\编辑于星期一可以停药吗？现在是18页\一共有25页\编辑于星期一指南的治疗终点患者类型AASLD(2009.11)EASL(2012.2)APASL(2012.3)中国(2010.12)HBeAg阳性（无肝硬化者）HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥6个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并且HBeAg血清学转换，ALT正常≥12个月。总疗程至少2年。延长治疗可减少复发现在是19页\一共有25页\编辑于星期一预测因素：年龄随访（月）年龄≤20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%,而年龄介于30-40岁和＞40岁的患者分别为63.5%和52.0%(时序检验,x2=13.597,P=0.004)，年龄为复发的预测因子13.WangL,etal.JViralHepat,2010;17(4):298-304.14.LiuF,

etal.JGastroenterolHepatol.

2011Mar;26(3):456-60.15.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.≤20,n=3320-30,n=2330-40,n=16＞40,n=10年龄（岁）年龄是拉米夫定治疗HBeAg-患者持久应答的唯一预测因素:

<20岁复发率最低≤20岁20-30岁30-40岁>40岁年龄≤40岁患者累计复发率24.6%

,＞40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，WangL,etal研究LiuF,

etal研究LeeHW,etal研究现在是20页\一共有25页\编辑于星期一预测因素：巩固治疗时间16.LeeHW,etal.Hepatology2010;51(2):415-421.HBeAg转阴后再治疗时间≥12个月的患者累计复发率为8.7%，＜12个月的患者累计复发率为61.9%不同巩固治疗时间患者的累计复发率109例患者继续接受拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB患者接受拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访至少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常现在是21页\一共有25页\编辑于星期一预测因素：HBsAg水平HenryL-YChan,etal研究治疗结束时HBsAg水平≤2.0logIU/ml和HBsAg水平>2.0logIU/ml的患者，随访5年时累计持久应答率分别为88%，35%17.HenryL-YChan,er