ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代

ACE抑制剂心血管保护作用ARB不能完全取代ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第1页ACEIvsARB:心血管保护作用

减少CV事件和你一样，耐受性更加好证据我更足,作用更全方面ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第2页ACEIvsARB

虽近犹远，处异还同机制方面区分循证医学证据方面区分冠心病二级预防作用比较对心力衰竭患者存活率影响比较

ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第3页ACEAng-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7)受体血管舒张抗增殖ACE血管担心素原肾素血管担心素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACEI激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体

血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽××××肽链内切酶1234×ACEI同时作用于RAAS~BK系统发挥

双系统保护作用ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第4页ACEI长久治疗后AgII逃逸现象JCardiovascPharmacol.1982****

*

*

*

*

*10080604020010020100血浆ACE(nmol/mL/min)

血AgII浓度(pg/mL)

抚慰剂4h24h123456月住院*p<0.001和抚慰剂比ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第5页组织中ACE含量90％以上ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中，溶于血浆中不足10％。局部斑块组织单核-巨噬细胞中，ACE也存在高度活性组织型ACEI更有效抑制ACE，阻断AngII合成，阻止AS进程AmJCardiol.;88:1-20.Circulation.;101:1372–1378.雷米普利:高组织ACE亲和力组织中ACE血浆中ACEACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第6页ACEI同时作用于RAAS~BK系统发挥

双系统保护作用ACEAng-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7)受体血管舒张抗增殖ACE血管担心素原肾素血管担心素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACEI激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体

血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽××××肽链内切酶1234×ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第7页ACEI引发冠脉舒张是缓激肽依赖ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第8页ACE抑制剂（雷米普利)和AT-1受体拮抗剂在新生内膜形成方面区分效应对照组雷米普利雷米普利+HOE140ARBACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第9页血管担心素原血管担心素I激肽原ACE失活性（无活性肽）血管担心素II肾素PAI-1NO缓激肽NOt-PA血管担心素II和缓激肽在纤溶平衡方面相反作用ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第10页ACEAng-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7)受体血管舒张抗增殖ACE血管担心素原肾素血管担心素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACEI激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体

血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACEI同时作用于RAAS~BK系统发挥

双系统保护作用××××肽链内切酶1234×ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第11页雷米普利促纤维蛋白溶解效应VaughanDetal.Circulation1997:96:442-447.10mg雷米普利84120PAI-1/t-PA比0天14天0天14天抚慰剂急性心梗后患者(n=120)4020600**p=0.02活性(U/ml)抗原(ng/ml)抚慰剂相对于雷米普利14天时PAI-1升高百分比(%)ACE抑制剂对于内源性纤溶蛋白

溶解急性效应PAI,纤溶酶原激活抑制物-1;t-PA,组织纤溶酶原激活剂ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第12页无活性肽AT(1-7)受体血管舒张抗增殖ACEAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌ACEI同时作用于RAAS~BK系统发挥

双系统保护作用×3ACEAng-(1-7)旁路血管担心素原肾素血管担心素IAngII血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACEI激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2受体

血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽×××肽链内切酶124×ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第13页Ang-（1-7）AngⅠ在体内既能够生成AngⅡ，又能够生成含有扩血管降压作用Ang-（1-7）不过体内生理状态下，是什么原因决定AngⅠ转化为AngⅡ还是Ang-（1-7），当前仍不清楚。ACEI抑制ACE，降低AngⅠ转化为AngⅡ，能够使AngⅠ转化为Ang-（1-7）量增多25～50倍。BrosnihanKB,Hypertension,1996,27(3Pt2):523-528ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第14页ACEI降压和靶器官保护作用动脉粥样硬化血管舒张血管平滑肌增殖心肌细胞肥大心脏成纤维细胞增殖利尿利钠Ang(1-7)AIIACE2ARB体内体外AT1

受体动脉粥样硬化血管收缩血管肥厚内皮功效障碍左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第15页雷米普利

对动脉粥样硬化作用P=0.028毫米/年0.0220.0180.01400.0050.010.0150.020.025颈动脉中膜/内膜厚度进展斜率抚慰剂雷米普利2.5mg雷米普利l10mgACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第16页雷米普利对左心室重量及功效影响LonnE,etal.JAmCollCardiol;43(12):2200-6.目标:评价雷米普利对血压控制很好、左心室射血分数正常血管病患者左心室质量及功效影响506例HOPE研究中患者;在随机化后4年，发觉446例在研究终点时做了超声心动图平均随访:4.5年3x2原因析因设计，随机给予雷米普利(2.5mg/天或

10mg/天),维生素E,或匹配抚慰剂超声心动图方法:•M-超:左心室大小;左心室重量•

二维超声:左心室重量;左心室收缩末期和舒张末期容积和左心室射血分数;室壁运动评分入选标准年纪≥55岁;CAD、卒中、PAD病史,或糖尿病合并不少于一个心血管危险原因排除标准CHF,EF<0.4,未控制高血压;MI或卒中≤4周;正在服用ACEI和/或维生素EACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第17页左心室重量及射血分数LonnE,etal.JAmCollCardiol;43(12):2200-6.1086420-2-4-6LV重量改变(g)8.217.86-3.530-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5LVEF改变(%)-2.02-1.54-0.17p=0.03p=0.01抚慰剂雷米普利2.5mg/d雷米普利10mg/dACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第18页ACEI心脏保护和血管保护作用心脏保护作用恢复心肌氧供求平衡降低左心室前、后负荷降低左心室肥厚降低交感神经兴奋对再灌注损伤方面益处血管保护作用直接抗动脉粥样硬化作用抑制平滑肌细胞、中性粒细胞以及单核细胞增殖和迁移改进和/或恢复内皮功效稳定斑块，预防斑块破裂抗血小板作用增强内源性纤维蛋白溶解功效抗高血压改进动脉顺应性及张力LonnEM,etal.Circulation1994;90(4):2056-69.ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第19页雷米普利10mg假定作用

AdaptedfromDzauVetal.Drugs1994;47:1-13雷米普利PAI,纤溶酶原激活抑制物-1;RAS,肾素血管担心素系统;t-PA,组织纤溶酶原激活剂;VSMC,血管平滑肌细胞VSMC-收缩VSMC-生长VSMC-迁移

血小板聚集PAI-1t-PARAS(血浆-ACE)RAS(斑块-ACE)金属蛋白酶(斑块纤维帽)

斑块破裂

血管担心素II缓激肽NO

基质稳定性

血压高血压

胶原

弹力蛋白等其它靶标?ACE抑制剂对于动脉粥样硬化

可能药理作用ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第20页ACEIvsARB

虽近犹远，处异还同机制方面区分循证医学证据方面区分冠心病二级预防作用比较对心力衰竭患者存活率影响比较ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第21页ACEI心血管保护作用ACEI可应用于：高血压充血性心力衰竭左心室功效异常(症状性及无症状)急性心肌梗死糖尿病肾病LonnEM,etal.Circulation1994;90(4):2056-69.ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第22页因为ACEI雷米普利有这么好抗动脉粥样效果，它们应该在降低因为高危人群、冠心病或等危症血管病变，而造成心血管事件一、二级预防方面有很好效果。在HOPE研究之前，无证据显示对ACEI以上推测ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第23页HOPE:

HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy

心脏后果预防评定研究“血管担心素转换酶抑制剂雷米普利对高危患者心血管事件影响”

TheHeartOutcomesPreventionEvaluationStudyInvestigatorsNEnglJofMed;342:145-53ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第24页HOPE目标及研究设计研究终点主要终点：心肌梗死、脑卒中或心血管死亡联合终点次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（不论是否需要住院）。其它终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变不稳定性心绞痛。入选标准年纪大于55岁，最少含有以下一项病史：冠状动脉疾病脑卒中外周血管疾病糖尿病外加最少一个心血管危险原因（高血压、高血脂、低HDL、吸烟或微量白蛋白尿）排出标准充血性心力衰竭或已知射血分数<0.4，未控制高血压（BP>160/90mmHG)4周内心梗或中风正在服用ACEI、维生素EACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第25页主要联合终点随访天数患者百分比0 500 1,000 1,50000.050.00TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed;342:145-53.相对危险度:0.78(95%CI,0.70-0.86)p<0.001抚慰剂雷米普利ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第26页HOPE结果:

雷米普利组每一个主要终点相对风险下降显著-32%p<0.001联合心血管终点(心肌梗死、中风、心血管死亡）心血管死亡心肌梗死中风HOPE研究主要终点ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第27页HOPE主要终点-亚组分析全体l 9,297 17.8心血管疾病史 8,162 18.7

无心血管疾病史 1,135 10.2糖尿病 3,577 19.8

无糖尿病 5,720 16.5年纪<65 4,169 14.2

年纪≥65 5,128 20.7男性 6,817 18.7

女性 2,480 14.4高血压 4,355 19.5

无高血压 4,942 16.3冠状动脉疾病史 7,477 18.6

无冠状动脉疾病史 1,820 14.2陈旧性心肌梗死 4,892 20.9

非陈旧性心肌梗死 4,405 14.2脑血管病史 1,013 25.9

无脑血管病史 8,284 16.7周围血管疾病 4,051 22.0

无周围血管疾病 5,246 14.3微量白蛋白尿 1,956 26.4

无微量白蛋白尿 7,341 15.4

病人数

抚慰剂组发生人数RelativeRiskinRamiprilGroup

(95%CI)1.2TheHOPEInvestigators.NewEnglJMed;342:145-53.ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第28页HOPE研究全球意义假如发展中国家有1/4,发达国家有1/2符合入选条件心血管病患者使用雷米普利治疗：全球每年将预防大约1-1.5百万例死亡，心肌梗塞，中风或血管重建手术。另外经过预防充血性心力衰竭，糖尿病并发症以及预防糖尿病，预计每年将能额外预防50至60万个事件总共预计能预防约200万个心血管事件ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第29页ACEI对不伴心衰冠状动脉患者疗效

——荟萃分析心肌梗死卒中全因死亡事件发生率(%)ACEI更加好ACEI血管重建抚慰剂更加好抚慰剂2.716.30.860.860.770.930.00040.00040.00040.0250.50.751.251OddsratioPPepineCJ,ProbstfieldJL.VascBioClinPract.

CMEMonograph;UFCollegeofMedicine.;6(3).HOPE,EUROPA,PEACE,QUIETACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第30页连续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合应用全球目标试验

ONTARGET

TheONgoingTelmisartanAlone

andincombinationwithRamipril

GlobalEndpointTrial

ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第31页ONTARGET研究设计随机、双盲、多中心、平行对照研究分为3组，共入选25620例患者替米沙坦80mg入选病人数n=8542雷米普利10mg入选病人数n=8576替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502随访时间：研究共随访了56个月研究终点：主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；次要复合终点：HOPE研究主要终点：心梗、卒中、心血管死亡TheONTARGETInvestigators.NEnglJMed;358:1547-59ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第32页血压改变(mmHg)雷米普利替米沙坦联合治疗收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0TheONTARGETInvestigators.NEnglJMed;358:1547-59ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第33页ONTARGET研究结果TheONTARGETInvestigators.NEnglJMed;358:1547-59随访年CumulativeHazardRates替米沙坦雷米普利0.00.000.2501234#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85428176ONTARGET研究主要终点事件

74207051R85768214783274737095RR.1.01;95%CI,0.94-1.09,P=0.83ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第34页

二级及其它终点NEnglJMed;358:1547-1559ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第35页终止治疗原因

Telvs.Ram

RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血压症状1492291.540.0001昏厥15191.270.4850咳嗽360930.26<0.0001腹泻12191.590.20血管性水肿25100.400.0115肾损伤60681.140.46全部终止研究者人数209919620.940.02NEnglJMed;358:1547-1559ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第36页非劣效性设计

试图说明试验药“不弱于”对照药等效性设计

试图说明试验药“等于”或“不优于”对照药优势设计试图说明试验药“优于”对照药替换≠取代ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第37页AIRE：Lancet1993;342:821–828.

SAVE:NEnglJMed1992;327:669–677ISIS-4:Lancet1995;345:669–685HOPE:NEnglJMed;342:145–153ACE抑制剂治疗冠心病AIREn=2,006显著心力衰竭ISIS-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功效不全急性心肌梗死+心功效不全/心力衰竭急性心肌梗死冠心病/糖尿病+>1心血管危险原因EUROPA、PEACE、稳定冠心病#

23/25死亡危险13.512.2？#ARB当前没有证据ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第38页ACC/AHASTEMI指南（更新版)

——二级预防

ACEI

I类推荐：全部LVEF≤40％、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病STEMI患者，均应开始并连续应用ACEI，除非有禁忌证.（证据等级：A）非低危患者(低危定义为LVEF正常、心血管危险原因控制良好、已接收血运重建）患者应开始并连续应用ACEI(证据等级：B)ARB（LVEF）≤40％心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB（I/A)高血压患者不能耐受ACEI时可使用ARB可获益（I/B)收缩障碍性心衰患者可考虑联合应用ACEI和ARB(IIb/B)ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第39页ESC非ST段抬高型ACS指南

ACEI应考虑在全部患者中应用以预防缺血事件再发（IIa-B）。提议采取被证实有效药品和剂量（IIa-B）ARB应考虑用于不能耐受ACEI和/或有心力衰竭或LVEF<40%MI患者（I-B）相关长久药品治疗提议ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第40页ESC稳定性心绞痛指南ACEI改进预后：I类推荐A类证据ARB仅用于ACEI不耐受时替换Evidence:HOPE/EUROPA/PEACE/TRACE/CAMELOTACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第41页AHA/ACC冠心病二级预防指南（更新）肾素-血管担心素-醛固酮系统阻滞剂应用全部左室射血分数≤40%冠心病患者,合并高血压、糖尿病或慢性肾病冠心病患者,除非有禁忌证,均需开始并连续ACEI治疗:Ⅰ-A其它全部患者均能够考虑使用ACEI:Ⅰb-B左室射血分数正常低危患者,如心血管危险原因已很好控制且已行血管成形术,可选择性使用ACEI:Ⅱa-B

Circulation,113∶2363ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第42页AHA/ACC冠心病二级预防指南（更新）血管担心素受体拮抗剂(ARB):有心衰或左室射血分数≤40%心梗患者,如不能耐受ACEI则可应用ARB:Ⅰ(A)

其它不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:Ⅰb

收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:ⅡbCirculation,113∶2363ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第43页ACEIvsARB

虽近犹远，处异还同机制方面区分循证医学证据方面区分冠心病二级预防作用比较对心力衰竭患者存活率影响比较

ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第44页Lancet;355:1575ACE-I

对心衰患者存活率

影响荟粹分析ACE-I抚慰剂累计死亡率（％）随机分组后时间（年）风险病例数全部试验抚慰剂RRR=16%(P<0.01)ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第45页是否全部ACEI都一样:心肌梗死后患者生存率

月份PiloteLetal.AnnInternMed.;141:102-12.P<0.001log-rank1009080701086420卡托普利雷米普利奎那普利福辛普利赖诺普利依那普利培哚普利l未经校正累积生存率(%)N=7512n=421n=905n=276n=889n=2201n=2577n=24312ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第46页n=3025LVEF>40%

ACE抑制剂治疗/不治疗CHARM

适用研究CHARM

保持研究3部分试验比较坎地沙坦和抚慰剂CHARM

替换研究比较坎地沙坦和抚慰剂n=2028LVEF£40%

ACE抑制剂不能耐受n=2548LVEF£40%

ACE抑制剂治疗主要结果心血管死亡和心衰住院CHARM研究ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第47页CHARM替换试验(随访

2.9年)1718vs1835NS任何原因入院20.4%vs28.2%28%RRRp<.0001因心衰入院4.9%vs4.9%NoRRR需要血管再通治疗7.4%vs4.8%↑35%p=.025心肌梗死130/76mmHgΔ4.4/3.9mmHg初始BP及改变21.6%vs24.8%Nodifference

CV死亡33%vs40%23%RRRp=.004主要终点

CV死亡/因心衰入院替换试验坎地沙坦vs抚慰剂在心衰中,ARB不同于ACEIACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第48页ARB

ARBvs其它 临床情况死亡 住院VsACE-IELITEII

氯沙坦/卡托普利 充血性心力衰竭 -

-OPTIMAAL

氯沙坦/卡托普利 心梗后心室功效不全-

-VALIANT

缬沙坦/卡托普利 心梗后心室功效不全-

-或充血性心力衰竭 Vs抚慰剂ValHeft

缬沙坦+ACEi

/抚慰剂 充血性心力衰竭

-

+CHARMadded

坎沙坦+ACEi/抚慰剂 充血性心力衰竭

-

+CHARMaltern.

坎地沙坦/抚慰剂 充血性心力衰竭

-/+

+CHARMpreser.

坎地沙坦/抚慰剂

舒张性心力衰竭-

+治疗心力衰竭患者，是否应该首选ARB？YesACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第49页ACC/AHA指南–成人慢性心力衰竭诊疗与治疗表3.心衰各期治疗药品选择药品 A期 B期 C期血管担心素受体阻滞剂坎地沙坦 H - HF依普沙坦 H - -厄贝沙坦 H,DN - -氯沙坦 H,DN CVRisk -奥美沙坦 H - -替米沙坦 H - -缬沙坦 H,DN PostMI PostMI,HFCVRisk:未来心血管事件降低；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心衰和无症状左室功效障碍；PostMI:心梗后心衰及其它心脏事件降低ACE抑制剂的心血管保护作用ARB不能完全替代第50页卡托普利00.00.250.3061218243036事件发生概率治疗后死亡率Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed;349

缬沙坦 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357月缬沙坦vs.卡托普利:HR=1.00;P=0.982缬沙坦+卡托普利vs.卡托普利:HR=0.98;P=0.726

卡托普利

4909 4428 4241 4018 2635 1432 364

缬沙坦+卡托普利 4885 4414 4265 3994 26