转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识

转移性结直肠癌维持治疗

中国教授共识中山大学肿瘤医院陈功NP-AVS-.06-021ValidUntil.06转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第1页申明

本资料为仅用于学术会议或活动专业资料，意在促进医药信息沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容中可能包括未在中国同意临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局同意药品说明书。贝伐珠单抗在中国适应症为：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础化疗适合用于转移性结直肠癌患者治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域适应症为:1.结肠癌辅助化疗：卡培他滨适合用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接收氟嘧啶类药品单独治疗结肠癌患者单药辅助治疗。2.结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适合用于转移性结直肠癌一线治疗。NP-AVS-.06-021ValidUntil.06转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第2页维持治疗定义和必要性维持治疗是指一线治疗一段时间后，到达最正确疗效且处于疾病稳定状态时，采取低强度、低毒性药品连续治疗。以到达延长患者无进展生存期，降低不良反应，延缓肿瘤相关症状复发时间，提升患者生活质量。转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第3页OPTIMOX-1：维持治疗与连续治疗疗效相当疗效相同不良反应降低OPTIMOX-1

NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7P=0.49TournigandC,etal.JClinOncol.;24(3):394-400.P=0.47P=0.89LV5FU2维持治疗FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第4页OPTIMOX-2：维持治疗显著优于间歇治疗维持治疗显著延长DDC、PFS和OSChibaudelB,etal.JClinOncol.;27(34):5727-33.DDCPFSOS

NDDC(m)OS(m)PFS(m)

98

1049.2

19.56.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.042P=0.046LV5FU2维持治疗FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7无治疗PDPD一线治疗后维持治疗对于mCRC患者是非常必要，是适合多数患者一个治疗策略转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第5页适合维持治疗患者人群研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接收维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线治疗3~6个月后取得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）mCRC患者，适合采取维持治疗转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第6页一线治疗方案转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第7页一线诱导治疗时长研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接收维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第8页普通化疗2~3个月，大多数患者会取得最正确疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停顿标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，当前提议3~6个月。年ESMO转移性结直肠癌诊疗指南中提议一线治疗时长为3~6个月。多项临床研究显示一线治疗3~6个月后患者如到达最正确疗效，即可进入维持治疗阶段。NCCN强烈提议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停顿奥沙利铂，假如出现不可接收神经毒性则应更早停顿，继续维持方案中其它药品治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性靠近消失。转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第9页不可手术晚期肠癌治疗目标

生存时间与生活质量双重获益治疗模式选择+治疗方案选择1,2,304030201确保生活质量阻止肿瘤进展改进肿瘤相关症状延长生存1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.;17(1):9-10转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第10页维持治疗方案——单用化疗药品维持治疗因各种原因无法使用靶向药品患者，能够采取单用化疗药品维持治疗卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证治疗模式的选择持续治疗间歇治疗维持治疗化疗方案的选择延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量生存时间和生活质量转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第11页Xu

RH,etal.

JCancerResClinOncol.Apr;136(4):503-10.

主要终点:TTP次要终点:RR，OS，耐受性和DDC

中位(月)95%CI(月)TTP8.06.031-9.969OS20.017.179-22.821II期非随机对照研究证实：XELOX续贯Xeloda患者更多生存获益转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第12页在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOLFOX）进行诱导化疗后连续使用单药卡培他滨进行维持治疗多中心随机III期临床研究

1:1≥18岁mCRC可测量病灶ECOG≤2(n=275)XELOX或FOLFOX18-24周疾病控制(CR,PR,SD)观察(n=139)卡培他滨维持(1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=136)R主要终点：无进展生存(PFS)次要终点：总生存(OS)，客观缓解率(ORR)及安全性转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第13页主要研究终点：PFS(总人群)生存概率PFS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持10.43(9.70～12.23)观察7.82(7.00～8.60)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第14页次要研究终点：OS(总人群)生存概率OS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.17(21.30～25.63)观察19.73(17.77～22.60)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第15页亚组分析：PFS(XELOX/FOLFOX)组别中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)PFS(月)生存概率生存概率

中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)XELOX人群中位时间(月)维持10.43(9.60～12.23)观察7.82(7.03～8.93)FOLFOX人群维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第16页亚组分析：OS(XELOX/FOLFOX)OS(月)生存概率生存概率XELOX人群FOLFOX人群中位时间(月)维持22.63(19.23～25.17)观察19.07(16.77～24.10)

维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.87(20.50～27.40)观察21.07(17.77～23.70)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第17页3–4级与治疗相关毒性事件事件卡培他滨观察(n=139)P值

N%

N%

白细胞降低1712.596.4<0.001贫血21.432.20.10血小板降低96.664.3<0.001腹泻42.921.40.067手足综合症85.910.70.003乏力5恶心，呕吐64.453.60.2粘膜炎85.942.90.003转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第18页停顿维持治疗主要原因

卡培他滨观察(n=139)

N(%)N(%)疾病进展97(71.3)121(87)不可耐受毒性2(1.5)0患者要求18(13.2)9(6.5)研究者决定13(9.6)3(2.2)死亡2(1.5)5(3.6)其它4(2.9)1(0.7)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第19页进展后治疗

二线治疗卡培他滨观察(n=139)

N(%)N(%)奥沙利铂重新诱导26(19.1)37(26.6)伊立替康57(41.9)55(39.6)抗EGFR8(5.9)6(4.3)伊立替康+抗EGFR4(2.9)3(2.2)贝伐珠单抗+伊立替康13(9.6)17(12.2)无系统治疗28(20.6)21(15.1)转移病灶切除2(1.5)0转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第20页结论维持治疗对于大多数mCRC患者是非常必要，能够显著减少不良反应，提升患者生活质量。XELOX或FOLFOX一线诱导化疗后，采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者PFS时间，毒副反应可耐受，为mCRC患者维持治疗提供了新治疗策略。转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第21页MACRO：贝伐单药维持EDUARDOD,etal.TheOncologist;17:15–25.研究主要终点：PFSR既往未曾治疗转移性结直肠癌CapeOx+Bev6周期n=239CapeOx+Bev6周期n=241CapeOx＋Bev连续治疗至进展Bev单药维持至进展维持治疗方案——靶向药品单药维持治疗转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第22页MACRO-2：西妥昔单药维持筛选一线化疗维持治疗疾病进展主要研究终点：PFS随机ESMOAbstract:499OA组B组P值HR/OR[95%CI]mPFS(月)9HR:0.690(0.4498,

1.0580)mOS(月)23.622.20.54HR:1.151(0.7330,

1.8070)ORR(%)47390.33OR:1.3565(0.7372,

2.4961)9个月PFS百分比(%)64720.25OR:0.6827(0.3556,

1.3108)既往未治疗KRAS基因野生型(2外显子)mCRC患者n=193mFOLFOX-6q2w×8cycles西妥昔单抗250mg/m2

每七天A：西妥昔单抗单药（n=129）B：mFOLFOX-6+西妥昔单抗（n=64）维持治疗方案——靶向药品单药维持治疗在化疗和靶向药品联合方案治疗获益患者中，假如患者不能耐受即使是较低毒性化疗，也能够单独使用靶向药品维持治疗。转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第23页*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察含贝伐珠单抗维持治疗Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*维持治疗方案——化疗药品和靶向药品联合维持治疗

转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第24页CAIRO3KoopmanM,etal.ASCOAbstract3502.维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：CapeOx+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用CapeOx+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认mCRC年纪≥18岁WHOPS0-16个周期CapeOx+贝伐一线治疗后SD/CR/PR可深入接收CapeOx+贝伐治疗转移灶不可接收根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TTP2PDPFS1PFS2转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第25页PFS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1预计值1.00.20 279 84 18 10 7 6 5 时间(月)观察： 278 173 96 53 36 18 10 4.18.5未包含随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月)观察维持分层HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43

[95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]CAP-B：KoopmanM,etal.ASCOAbstract3504.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第26页主要终点PFS2观察维持分层HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67

[95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2预计值1.00.20时间(月) 0 6 12 18 24 30 36未包含随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月)对于PFS1后任何原因造成患者未再次接收贝伐珠单抗+CapeOx治疗患者，PFS2=PFS1 279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.ASCOAbstract3504.观察：CAP-B：转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第27页TT2PD观察N=279

11.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.81.0061218243036维持N=278

13.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分层HR0.68[95%CI:0.57-0.82]P值˂0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]包含随机分组前6周期口服氟尿嘧啶类药品联合奥沙利铂及贝伐珠单抗诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展时间，从随机分组到包含PFS1之后给予口服氟尿嘧啶类药品联合奥沙利铂及贝伐珠单抗在内任何治疗进展时间TT2PD预计值时间(月)KoopmanM,etal.ASCOAbstract3504.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第28页OSKoopmanM,etal.ASCOAbstract350OS预计值1.00.20时间(月) 0 6 12 18 24 30 36 279 251 198 131 89 61 35 278 258 206 159 112 72 39 自随机前诱导治疗开始后中位

观察 22.4m[95%CI20.8-24.9]

维持 25.9m[95%CI23.7-28.4]观察维持分层HRp值中位OS18.1m [95%CI:16.3-20.2]21.6m [95%CI:19.4-23.8]0.89

[95%CI:0.73-1.07]0.22校正HR0.83[95%CI:0.68-1.01]观察：CAP-B：转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第29页维持治疗/观察期间生活质量维持治疗期间患者生活质量得以维持，临床非劣效于观察组。1008060402000102030405060观察N=248维持N=243平均QoL评分组间差异:3.9(95%CI1.2;6.5)P=0.004(无临床意义，˂10)KoopmanM,etal.ASCOAbstract3504.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第30页AIO0207主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后二次进展时间或(如无再次治疗情况下)使用二线(新)药或无深入治疗时间非劣效性定义为TFSHR95%CI上限不超出1.43次要终点包含：TFS、毒性、生活质量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次诱导)、ORR(再次诱导)、无治疗间期/维持治疗连续时间、切除率、中止治疗原因、OS、转化性研究既往未经治疗不可切除非进展性

mCRC

(n=852*)Bev+FU*Bev

单药观察Bev+FU诱导治疗*

(24周)R进展再次开始Bev+FU‡

*评定是否符合入组标准;

‡5-FU,叶酸或口服氟尿嘧啶类药品(FP)ArnoldD,etal.ASCOAbstract3503.维持治疗连续直至疾病进展，除外：发生不可接收毒性、患者拒绝、连续治疗对患者不再有意义转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第31页TFS：全组时间(月)00.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验:p=0.099FP/贝伐珠单抗

(n=141),115事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗

(n=153),129事件数：中位6.5个月无治疗

(n=153),138事件数：中位6.1个月中位

TFS全部患者:6.5月(自随机)0Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85无治疗vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11ArnoldD,etal.ASCOAbstract3503.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第32页自维持治疗开始后PFS1ArnoldD,etal.ASCOAbstract3503.BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/贝伐珠单抗

(n=141),事件数116贝伐珠单抗(n=153),事件数135无治疗

(n=153),

事件数145中位PFS1全部患者:4.6月(自随机)00.81.0无事件率48121620242832363826101418222630340时间(月)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第33页自维持治疗起OSArnoldD,etal.ASCOAbstract3503.FP/贝伐珠单抗

(n=157),70事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗

(n=156),67事件数：中位26.2个月无治疗

(n=156),66事件数：中位23.1个月中位OS全部患者:23.7月

(自随机)N=473中期分析:203事件数Log-rankp=0.7000.81.0无事件率510152025303540450时间(月)转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第34页*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*对于化疗和靶向药品联合治疗有效mCRC患者，推荐选取毒性较低化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药品维持治疗。其中贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗证据最为明确。维持治疗方案——化疗药品和靶向药品联合维持治疗

含贝伐珠单抗维持治疗转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第35页OPTIMOX3（DREAM）a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aCapeOx2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c随机未PDn=222n=224年1月4日-年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)登记贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD维持治疗方案——靶向和靶向药品联合维持治疗转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第36页DREAM:维持治疗阶段PFS(主要终点)100806040200生存率(%)0265278104130156时间(周)182组N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安维汀2284.9(4.1-5.7)0.77(0.62-0.94)

0.012

安维汀+厄洛替尼2245.9(4.4-6.6)处危险数：安维汀: 228 88 24 15 7 3 3 2安维汀

+

厄洛替尼: 224 96 38 17 10 6 4 4Chibaudel,etal.ESMO.Abstract497O转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识第37页DREAM:维持治疗阶段OS100806040200生存率

(%)052104156208260时间(周)312组