ANCA相关性血管炎专业知识讲座

ANCA相关性血管炎ANCA-associatedvasculitisANCA相关性血管炎专业知识讲座第1页系统性血管炎概述是一组以血管炎症与坏死为主要病理改变炎性疾病。临床表现因受累血管类型、大小、部位及病理特点不一样而表现各异。常累及全身多个系统引发多脏器功效障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。

2ANCA相关性血管炎专业知识讲座第2页系统性血管炎分类3主动脉小动脉微动脉毛细血管微静脉静脉肉芽肿性多血管炎嗜酸性肉芽肿性多血管炎ANCA相关性血管炎专业知识讲座第3页抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicautoantibody,ANCA）是一个针对中性粒细胞和单核细胞胞浆成份本身特异性抗体人们最初经过间接免疫荧光在血清中发觉了它们存在，并依据免疫荧光模式将ANCA分为了胞浆型ANCA（C-ANCA）以及核周型ANCA（P-ANCA）4C-ANCAP-ANCAANCA相关性血管炎专业知识讲座第4页抗中性粒细胞胞浆抗体最主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）C-ANCA——PR3P-ANCA——MPO依据靶抗原可将ANCA分为MPO-ANCA、PR3-ANCA以及其它不经典ANCA不经典ANCA针正确靶抗原包含溶酶体相关膜蛋白2、人白细胞弹性蛋白酶、杀菌/通透性增高蛋白、组织蛋白酶G和乳铁蛋白等5ANCA相关性血管炎专业知识讲座第5页ANCA相关性血管炎ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis,AAV）是一组与ANCA亲密相关小血管炎，以小血管壁炎症和坏死为主要病理表现，以寡或无免疫复合物沉积为突出特点。6ANCA相关性血管炎专业知识讲座第6页AAV分类当前认为AAV发生主要与MPO-ANCA以及PR3-ANCA相关，但并非全部患者血清中均可检出MPO-ANCA以及PR3-ANCA，所以能够依据血清学特征将AAV分为MPO-ANCAAAVPR3-ANCAAAVANCA阴性AAV有研究发觉，有些ANCA阴性AAV患者体内能够检出不经典ANCA7PR3-ANCA

AAV和MPO-ANCA

AAV患者通常含有不一样累及器官、血管外炎症反应模式、临床表现、临床结局以及遗传相关性。ANCA相关性血管炎专业知识讲座第7页AAV分类依据临床病理分型，AAV主要包含：肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis,GPA）显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis,MPA）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA）局限于单个器官AAV8ANCA相关性血管炎专业知识讲座第8页AAV分类在北美和欧洲GPA——PR3-ANCA阳性EGPA——MPO-ANCA阳性MPA——两种抗体以及局限于肾脏AAV——MPO-ANCA阳性在中国GPA——MPO-ANCA阳性MPA——MPO-ANCA阳性9ANCA相关性血管炎专业知识讲座第9页中国AAV流行病学当前，还缺乏中国人群AAV确切患病率数据。研究发觉，对于≥65岁接收了肾活检老年患者，约36.5%是继发性肾小球疾病，其中ANCA相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性肾损伤（AKI）患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

10ANCA相关性血管炎专业知识讲座第10页中国AAV流行病学中国人群中MPA占显著优势，占AAV患者80%，但在白人中，尤其是北欧国家，人群中GPA更常见。对应地，在中国AAV患者中MPO较PR3占有显著优势。MPO-ANCA和MPA优势是中国AAV患者流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境原因造成尚不明确。

11ANCA相关性血管炎专业知识讲座第11页中国AAV流行病学即使全部年纪段个体都可能罹患AAV，但40%患者是老年人。与年轻患者相比，老年患者更轻易罹患MPA而不是GPA，肺受累更常见更严重。

12ANCA相关性血管炎专业知识讲座第12页AAV发病机制AAV发病机制至今还未完全说明……由各种体内外原因造成了致病性ANCA产生包含感染、药品、免疫调整失衡或抗原基因表示调整异常等。13ANCA相关性血管炎专业知识讲座第13页AAV发病机制当前研究较多本身免疫开启机制分为两种，直接分子模拟机制和互补肽抗独特型反应机制。直接分子模拟机制：一些微生物抗原肽结构可能与本身抗原相同——抗体交叉反应性互补肽抗独特型反应机制：本身抗原互补肽抗独特型抗体造成针对本身抗原免疫反应14ANCA相关性血管炎专业知识讲座第14页AAV发病机制15XiaoH,HuP,FalkRJ,JennetteJC.KidneyDis;1:205–215

ANCA相关性血管炎专业知识讲座第15页Leukocytemargination,adherence,anddiapedesisLeukocyteactivation——toxicoxygenradicals&destructiveenzymesNecrosis&leukocytoclasis AAV发病机制ANCA相关性血管炎专业知识讲座第16页AAV临床特点AAV常累及全身多个器官和系统，也能够局限于某一个器官，以肾脏和肺部受累最为常见17ANCA相关性血管炎专业知识讲座第17页AAV临床特点18受累系统表现全身发烧、体重下降、乏力肌肉骨骼肌痛、关节痛皮肤高出皮肤紫癜、荨麻疹神经系统周围神经病变呼吸系统咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部浸润、间质性肺病、肺出血泌尿系统蛋白尿、血尿、肾功效不全、坏死性肾小球肾炎

ANCA相关性血管炎专业知识讲座第18页MPA临床特点1950岁发病，男性略占优势

•累及小动脉，小静脉和毛细血管

•特征性表现为皮肤-肺-肾综合征（最常见皮疹为可触及紫癜）

ANCA相关性血管炎专业知识讲座第19页GPA临床特点20

30-40岁为高峰年纪，任何年纪都可

•上呼吸道肉芽肿（鼻窦炎，耳炎，鼻衄），下呼吸道症状（咯血），可累及眼、鼻和其它器官

•34%患者可出现中枢和周围神经病变

•肾损害（肾小球肾炎），急性肾衰

•单纯激素治疗不能阻止病情进展，75%患者CTX有效

ANCA相关性血管炎专业知识讲座第20页EGPA临床特点21

中年发病，平均年纪44岁

嗜酸性粒细胞增多（>10%）神经病变（手套和袜套样，单/多发）

•肺（哮喘，咯血，浸润）

ANCA相关性血管炎专业知识讲座第21页AAV普通病理特征GPA和EGPA血管周围有肉芽肿形成急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎裂慢性期：小血管纤维化，管腔狭窄皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎肾脏最易受累22ANCA相关性血管炎专业知识讲座第22页AAV肾损害MPA、GPA和EGPA出现肾损害百分比分别为90%、80%和45%主要病理表现为节段坏死性新月体性肾炎NCGN，免疫荧光多提醒寡免疫复合物沉积92%肾小球可见新月体形成，64.3%患者新月体百分比>50%，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死，绝大多数存在严重肾小管间质病变NCGN患者主要临床表现为较严重血尿、非肾病综合征范围蛋白尿，以及急进性、不可逆转肾功效衰竭23ANCA相关性血管炎专业知识讲座第23页AAV普通病理特征24ANCA相关性血管炎专业知识讲座第24页血管炎诊疗如出现无法解释以下情况应考虑血管炎可能多系统损害急进性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高肺部多变阴影或固定阴影/空洞多发性单神经炎或多神经炎不明原因发烧缺血性或淤血性症状和体征紫癜性皮疹或网状青斑或结节性坏死性皮疹无脉或血压升高ANCA阳性抗内皮细胞抗体阳性25ANCA相关性血管炎专业知识讲座第25页血管炎诊疗血管炎诊疗标准只是分类标准系统性血管炎诊疗需依据临床表现、试验室检验、病理活检资料及影像学资料包含X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断以确定血管炎类型及病变范围。

26ANCA相关性血管炎专业知识讲座第26页AAV判别诊疗其它类型血管炎感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒恶性肿瘤（肺癌、结外淋巴瘤、浆细胞病）毒品使用（经鼻吸可卡因）变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病其它本身免疫病（肺出血-肾炎综合征、

SLE）

27ANCA相关性血管炎专业知识讲座第27页ANCA阳性临床意义ANCA阳性结果对正确临床诊疗十分有意义免疫荧光检测阳性结果作用有限（筛选）50%~90%AAV患者ANCA阳性ANCA连续阳性，但疾病活动临床指征消失，不一定表明需要连续治疗一个ANCA阴性临床稳定时患者，ANCA再次阳性是疾病活动危险原因ANCA滴度上升是疾病复发危险原因之一组织病理学是大多数诊疗金标准

28酶联免疫吸附法ELISA——确证ANCA相关性血管炎专业知识讲座第28页治疗假如不治疗，AAV通常是致命，6个月死亡率约为60%，1年死亡率高达80%。直到免疫抑制疗法出现，极大地改进了AAV结局。

29ANCA相关性血管炎专业知识讲座第29页治疗标准治疗方案个体化激素+免疫抑制剂联合治疗特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲击、血浆置换、透析、免疫吸附）防治感染、维持治疗、防止复发

30ANCA相关性血管炎专业知识讲座第30页药品治疗—诱导缓解CTX+GC为标准治疗方案能诱导大多数（70%-85%）患者病情缓解，1年存活率增加至70%-99%其它免疫抑制剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特口服CTX有严重不良反应，包含继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。在CTX诱导缓解后，应该使用毒性较小药品来替换CTX作为维持治疗31ANCA相关性血管炎专业知识讲座第31页血浆置换治疗AAV肺泡出血、急性肾衰可血浆置换2-4L/次，天天1次，同时联用激素和CTX联合冲击治

疗后依情况改为隔日或数日1次70%患者经过血浆置换可有肾功效恢复副作用有穿刺部位出血、感染等血浆置换较甲基强松龙冲击肾脏存活

率高急性期患者出现肾衰需要透析，55%-90%患者能恢复肾功效、脱离透析

32ANCA相关性血管炎专业知识讲座第32页生物制剂治疗AAV利妥昔单抗（Rituximab）是一个鼠人嵌合抗CD20单克隆抗体，可与CD20+细胞结合，经过补体激活路径破坏靶细胞B细胞，使ANCA滴度下降可用于环磷酰胺治疗无效或不能耐受患者。剂量为每4周375mg/m2。可同时应用糖皮质激素或其它免疫抑制剂反抗利妥昔单抗抗体形成，以提升疗效。

33ANCA相关性血管炎专业知识讲座第33页当前治疗困境早期诊疗比较困难，经常延误治疗治疗无特异性，10%-30%常规治疗无效治疗并发症发生率高诱导缓解后复发率高达20%-25%以上远期肾存活率低，5年肾存活率不足75%国内外对ANCA相关性小血管炎治疗尚无十分严格标准化治疗方案。

34ANCA相关性血管炎专业知识讲座第34页AAV结局在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV预后很差，血管炎活动是最常见死亡原因。CTX和糖皮质激素极大地改进了AAV预后，不过继发感染代替血管炎活动成为了死亡主要原因。假如AAV患者成