免疫抑制剂在肾移植领域应用

关于免疫抑制剂在肾移植领域应用第1页，课件共47页，创作于2023年2月内容提要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第2页，课件共47页，创作于2023年2月免疫抑制剂的发展历程19601970198019902000201020122013硫唑嘌呤激素环孢素ALGOKT3他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受体抗体Campath1HalemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制剂的研发几乎均与器官移植相关SotrastaurinTofacitinibBelatacept第3页，课件共47页，创作于2023年2月免疫抑制方案的发展历程1960s–1970s20001980s1990s基础免疫抑制剂硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素环孢素硫唑嘌呤激素诱导治疗OKT3or马抗淋巴细胞免疫球蛋白巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白环孢素吗替麦考酚酯

+/-激素他克莫司吗替麦考酚酯+/-激素西罗莫司吗替麦考酚酯

+/-激素联合/转换

西罗莫司/依维莫司

吗替麦考酚酯

+/-激素20世纪60年代，硫唑嘌呤开始应用于临床，80和90年代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和吗替麦考酚酯（MMF）的临床应用获得了显著的临床效果阿仑单抗2012贝拉西普+MMF第4页，课件共47页，创作于2023年2月目前国际上免疫抑制剂应用的趋势From:OrganProcurementandTransplantationNetwork2004–2006USRDS2013

第5页，课件共47页，创作于2023年2月UNOS数据：肾移植受者随访1年时

主要免疫抑制剂维持方案变化趋势OPTN/SRTR2013年度报告Tac+MMF+激素

2013第6页，课件共47页，创作于2023年2月UNOS数据：肾移植中诱导抗体应用趋势OPTN/SRTR2013年度报告ATG2013第7页，课件共47页，创作于2023年2月免疫抑制方案的不断优化

降低了急性排斥反应的发生率OPTN/SRTR2013年度报告第8页，课件共47页，创作于2023年2月移植物存活率不断升高急性排斥反应/移植物存活率(%)100806040200 19601965197019751980198519901995200020052013

移植年代1年移植物存活率急性排斥反应硫唑嘌呤抗淋巴细胞抗体强的松放疗环孢素他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素胸腺细胞免疫球蛋白达利昔单抗巴利昔单抗96.7%11%器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关第9页，课件共47页，创作于2023年2月内容提要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第10页，课件共47页，创作于2023年2月钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性CSA1月的血管病变EnglishJ.Transplantation1987;44:135-41－－影响移植肾长期存活的重要因素第11页，课件共47页，创作于2023年2月慢性CNI的肾毒性Nankivell.NEJM2003;349:2326-33n=120Biopsy=96110年时严重CAN为58.4％第12页，课件共47页，创作于2023年2月理想的免疫抑制剂方案良好的疗效低毒性激素-减量方案移植物保护非肾毒性预防急性排斥反应预防慢性排斥不是CVD、感染或恶性肿瘤的危险因素现有方案不可能达到以上全部标准-但可以尽可能接近CNI-减量或停用方案第13页，课件共47页，创作于2023年2月低剂量CNI撤除CNISymphony研究单用SRLSRL联合CNISTN研究早期切换Concept研究Convert研究DeNovo应用SRL作为基础免疫抑制剂ZEUS研究第14页，课件共47页，创作于2023年2月以往免疫抑制剂方案研究免疫抑制剂方案Symphony研究Convert研究Concept研究应变STN研究撤除CNI方案发生死亡数更少，有减少急性排斥和移植肾失功的趋势移植后３月切换SRL可以明显改善移后１年时移植肾功能，急性排异发生无差异低剂量他克莫司+MMF在提高移植肾功能、降低急性排异发生方面更具优势Convert研究切换Rapa组移植肾功能显著优于CNI组，术后2年患者及移植物存活率、急排率无统计学差异第15页，课件共47页，创作于2023年2月近三年免疫抑制剂临床研究热点新型抗体诱导方案应用CNI减量甚至停用新型免疫抑制剂开发SRL+低剂量CNI免疫抑制剂临床研究热点目标：最大限度降低免疫抑制剂毒副作用第16页，课件共47页，创作于2023年2月依维莫司联合减量环孢素治疗韩国148例患者，探讨减量环孢素联合依维莫司维持是否安全、有效随访时间：12个月多中心，随机开放，前瞻性研究设计术后1个月开始减量，对有效性终点（BPAR、死亡、失功、失访）、安全性和肾功能进行分析Group1：激素+依维莫司+减量环孢素（试验组）73例Group2：激素+霉酚酸酯+标准剂量环孢素（对照组）75例Transplantation.2015Jan;99(1):180-6第17页，课件共47页，创作于2023年2月依维莫司联合减量环孢素治疗术后1年BPAR发生率术后1年eGFR（MDRD)ml/min

两组均无患者死亡,两组停药率及严重不良反应率均无显著差异P=0.565P=0.016

结论：肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI，与传统免疫抑制方案相比，不增加急性排异率，同时有较好的移植肾功能Transplantation.2015Jan;99(1):180-6术后1年GFR(MDRD)ml/min随访1年BPAR发生率第18页，课件共47页，创作于2023年2月A2309研究833例患者，明确依维莫斯+小剂量CNI是否安全、有效随访时间：24个月多中心，随机开放，临床IIIb期研究设计Group1：依维莫司目标谷浓度为3-8ng/mL+低剂量CsA，n=277Group2：依维莫司目标谷浓度为6-12ng/mL+低剂量CsA，n=279Group3：米芙（1.44g/d）+标准剂量CsA，n=277Transplantation2013;95:933-942第19页，课件共47页，创作于2023年2月A2309研究结果依维莫司谷浓度3-8ng/mL合用暴露量降低超过60%的CsA，与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能Transplantation2013;95:933-942随访2年BPAR发生率依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异术后两年GFR(MDRD)ml/min随访2年BPAR发生率术后两年GFR（MDRD)ml/min第20页，课件共47页，创作于2023年2月本中心CsA切换为Rapa四年随访研究51例肾移植患者随访时间：４年单中心，随机对照，前瞻性研究病人选取：eGFR在30-60ml/min/1.73m2之间３个月以上没有大量蛋白尿22例切换Cys为Rapa，29例减少Cys剂量。FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第21页，课件共47页，创作于2023年2月随访时间（月）随访时间（月）SirolimusgroupCysAgroupCsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化切换Rapa组移植肾功能显著优于CsA组FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第22页，课件共47页，创作于2023年2月针对CNI是否切换目前仍是移植界争议的热点之一现有不少研究提示：CNI切换成mTOR免疫抑制剂能显著改善移植肾功能最近发表的一些研究也得出了不同的结论第23页，课件共47页，创作于2023年2月他克莫司转换为西罗莫司

增加急排发生率多中心、前瞻性随机研究，评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能纳入277例低风险肾移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治疗，随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗P=NSP=NSP=NSP<0.05DataFrom2013ATC移植后3个月和12个月转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高第24页，课件共47页，创作于2023年2月他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加

*P<0.05一项大型随机试验，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的肾移植受者快速停用激素，在6个月时，每组受者随机分为减量CNI组（82例）和换为西罗莫司组（80例），评估主要代谢指标随机分组后，减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及胆固醇水平比较无差异，但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高DataFrom2013ATC第25页，课件共47页，创作于2023年2月新发生新发生－非皮肤癌与CNI治疗的移植患者相比，以mTOR抑制剂治疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低mTOR抑制剂的抗肿瘤作用西罗莫司肿瘤发生率0.6%CNI肿瘤发生率达1.8%第26页，课件共47页，创作于2023年2月中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究浙大一院牵头：C-Star研究（1）对照组125人：继续TAC+MMF+Pred治疗，他克莫司的浓度随时间可逐步下调，目标浓度范围3-7ng/mL（2）转换治疗组125人：切换为西罗莫司+MMF+Pred治疗，他克莫司切换当日晨服后停用。MMF、Pred剂量不调整。切换后4-7天检测西罗莫司血药浓度，目标浓度7-10ng/mL（1年内），5-8ng/mL（1年后）设计方案：肾移植手术后3-6个月进行随机分组第27页，课件共47页，创作于2023年2月浙大一院牵头：C-Star研究研究单位第28页，课件共47页，创作于2023年2月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂（静脉注射第二代CTLA融合蛋白）260例患者，明确Belatacept治疗的安全性及有效性随访时间：12个月单中心，随机对照，前瞻性研究设计Group1：Basiliximabinduction+Belatacept（HD）+MMFGroup2：Belatacept（HD）+MMFGroup3：Belatacept（LD）+MMFGroup4：Tacrolimus+MMFGroup5：TacrolimusAmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第29页，课件共47页，创作于2023年2月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案HD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12,16,24周注射Belatacept10mg/kg，术后6个月开始每个月注射一次5mg/kg；LD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12周注射Belatacept10mg/kg，术后3个月开始每个月注射一次5mg/kg；Belatacept治疗组移植肾功能显著优于CNI组AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827移植肾GFR第30页，课件共47页，创作于2023年2月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组感染发生较高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第31页，课件共47页，创作于2023年2月Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组排异发生率较高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第32页，课件共47页，创作于2023年2月The3CStudy英国852例患者，比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效果及安全性随访时间：12个月18个中心，随机对照，前瞻性研究设计Group1：阿仑单抗+低剂量TAC+MMF，n=426Group2：巴利昔单抗+标准剂量TAC+MMF和强的松，n=426Lancet2014;384:1684–90第33页，课件共47页，创作于2023年2月The3CStudy初步结果阿仑单抗组巴利昔单抗组急性排斥风险阿仑单抗组BPAR率较低Lancet2014;384:1684–90术后1年AR发生率第34页，课件共47页，创作于2023年2月The3CStudy两组之间失功率、严重感染率、死亡率等无显著性差异Lancet2014;384:1684–90第35页，课件共47页，创作于2023年2月长效他克莫司（AstagrafXL）III期临床研究美洲638例患者，比较长效TAC、常规TAC和环孢素的有效性和安全性随访时间：4年多中心，随机对照，前瞻性研究设计Group1：长效TAC（AstagrafXL）+MMF+激素，n=226Group2：常规TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group3：环孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation2013;96:897-903第36页，课件共47页，创作于2023年2月长效TAC（AstagrafXL）和常规TAC的有效性和安全性类似，移植肾肾功能优于环孢素组Transplantation2014;97:636-641长效他克莫司（AstagrafXL）III期临床研究移植肾存活移植肾功能第37页，课件共47页，创作于2023年2月内容提要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展第38页，课件共47页，创作于2023年2月中国器官捐献事业发展大事记2007年3月2009年8月2010年1月2012年9月2013年7月2014年3月2015年1月1日起，中国的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐献将成为器官移植医疗的唯一来源。——黄洁夫第39页，课件共47页，创作于2023年2月CSRKT2014近5年来中国DCD供体肾移植比例逐年升高第40页，课件共47页，创作于2023年2月供体来源变化对移植医生带来的挑战问题途径措施供肾质量器官保存手术并发症急性排斥延迟复功感染长期生存率寻找优化免疫抑制方案各方面的技术进步经验积累更多临床数据多中心、大样本临床研究先进中心经验交流患者教育迄今为止，中国医生还缺乏明确、优化的公民逝世后器官捐献肾移植免疫抑制调整方案多中心、前瞻性的临床研究是探询适合中国患者免疫抑制治疗方案的最佳途径第41页，课件共47页，创作于2023年2月DGF发生率SRTR&OPTNAnnualDataReport,2012美国：DCD肾移植和活体肾移植DGF发生情况DCD供肾肾移植术后DGF发生率显著高于活体肾移植患者%（DGF：移植肾延迟复功）第42页，课件共47页，创作于2023年2月期间CNI类药物治疗窗达标率低DDG期间CNI类药物治疗窗DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF术后早期选择性强化免疫抑制治疗可能是解决这一新问题的重要策略缺血-再灌注损伤，抗原暴露，免疫系统激活DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF期间CNI类药物治疗窗达标率低DCD