注射用无菌冻干粉末

注射用无菌冻干粉末第一页，共50页。目录1234糖皮质激素注射剂无菌制剂粉针剂5冷冻干燥技术第二页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素的基本结构1甲泼尼龙琥珀酸钠第三页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素的生物学作用对物质代谢的影响对水盐代谢的影响对血细胞的影响对血管的影响在应激反应中的作用1第四页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素类药物的药理作用抗炎作用免疫抑制与抗过敏作用抗休克作用抗毒素作用对物质代谢的影响1允许作用等第五页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素应用实例1抗生素联合糖皮质激素治疗中老年慢性阻塞性肺气肿：

在COPD治疗中对因治疗药物为抗生素，对症治疗药物有支气管扩张剂，止咳化痰药。而当治疗不能达到满意疗效时，应用激素冲击治疗在足量有效的抗菌药物控制感染前提下，应用糖皮质激素类药物做辅助治疗，因本类药物可以有效增强机体对有害刺激的耐受能力，可迅速缓解严重症状，使机体度过危险期，进行治疗。第六页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素应用实例1糖皮质激素在SARS治疗中的应用：

SARS肺炎的病理发现主要为弥漫性肺泡损伤，透明膜形成和肺间质水肿等，正反应机体在受到冠状病毒侵袭后的超强免疫系统反应，糖皮质激素作为辅助药物的免疫抑制剂应用在各地医院的非典治疗当中。第七页，共50页。糖皮质激素

糖皮质激素过量应用引起的后遗症及不良反应1非典后遗症：

2003年，为了抢救生命，激素类药物曾被大量用于非典紧急治疗，激素的副作用导致部分患者股骨头坏死。反跳现象：

糖皮质激素突然停药或减量过快出现反跳现象，而致病原复发或恶化，由于患者对糖皮质激素产生依赖，或糖皮质激素用量不足病情尚未控制所致。第八页，共50页。注射用冻干无菌粉末甲泼尼龙琥珀酸钠12341234注射用无菌粉末冻干

甲泼尼龙琥珀酸钠的剂型要求第九页，共50页。2注射剂注射剂的概述注射剂：

是指以注射方式应用于人体的一种灭菌或是无菌药物制剂。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成。第十页，共50页。2注射剂按剂型的物态分类1.液体注射剂：

俗称“水针”，包括水溶液、油溶液、水或油混悬液、乳状液。通常采用液体制备工艺，装入安瓿或多剂量容器中而成。2.注射用粉剂：俗称“粉针”，采用无菌操作法或冻干技术制成的粉末制剂，临用时加灭菌注射用水，溶解或是混悬。第十一页，共50页。2注射剂注射剂的特点1.药效迅速、作用可靠2.适用于不宜口服的药物3.适用于不能口服给药的病人4.可准确局部定位给药5.较其他液体制剂耐贮存第十二页，共50页。3无菌制剂无菌制剂：指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。通常用于热稳定差的药物、蛋白质、核酸和多肽类等生物大分子药物等。

灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂：指采用某种物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。这类制剂通常是先采用适宜的生产工艺将药物加工成相应的药物制剂后，再采用适宜的灭菌技术进行灭菌而制备的一类制剂。第十三页，共50页。3无菌制剂人料机环法++

无菌

无菌：制剂成品中不得含有任何活的微生物第十四页，共50页。3无菌制剂——"人”篇

辽海人做良心药，做放心药工作质量过程质量产品质量培训

产品质量取决于过程质量，过程质量取决于工作质量，而工作质量取决于人的素质，人是GMP实施过程的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。第十五页，共50页。3无菌制剂——"人”篇

人是药品生产过程中最大的污染源健康卫生习惯人员着装人员卫生操作规程第十六页，共50页。3无菌制剂——"人”篇

人手消毒：用75%乙醇溶液消毒手套外表面75%乙醇能够渗入细菌体内，使组成细菌的蛋白质凝固，起到杀灭细菌的作用。95%乙醇消毒时，因为酒精浓度过高，使蛋白质凝固的作用过强，迅速形成一层薄膜，阻止了乙醇继续向菌体内部渗透，细菌内部的细胞结构不能被彻底破坏，无法彻底杀死细菌。乙醇浓度过低，渗透作用过弱，同样无法达到很好的灭菌效果。第十七页，共50页。3无菌制剂——"机”篇

机就是我们产品形成所涉及的所有厂房、设备、设施。厂房应远离交通繁忙道路，远离大气污染较重设施厂区不得有裸土地面，厂房周围绿化选用不产生粉尘花絮等植被厂区厂房人与物流走向合理厂房应有适当照明、温度、湿度和通风厂房、设施应该能够有效防止其他昆虫或其他动物的进入应当采取措施防止未经批准人员进入应保存厂房、公用设施、固定管道等图纸第十八页，共50页。3无菌制剂——"机”篇

机就是我们产品形成所涉及的所有厂房、设备、设施。设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒灭菌。建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第十九页，共50页。3无菌制剂——"机”篇

主要的消毒灭菌方法化学消毒灭菌法1.热灭菌法2.过滤除菌法3.射线灭菌法物理消毒灭菌法1.气体消毒2.药液消毒第二十页，共50页。3无菌制剂——"机”篇干热灭菌法热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法：指采用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢。干热灭菌法：指采用高温干热空气灭菌的方法。由于干燥状态下微生物耐热性强，必须长时间受高热的作用才能达到灭菌的目的。其缺点是穿透力若，温度不均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适用于橡胶塑料及大部分药品。第二十一页，共50页。3无菌制剂——"机”篇周转框周转盘吕盖桶清洁桶震荡斗灌装管路过滤器生产记录低硼硅玻璃管制注射剂瓶1百级净化对开门灭菌烘箱2脉动真空灭菌器3隧道式灭菌干燥机4全自动湿法气冲式胶塞清洗机5全自动湿法铝盖清洗机丁基胶塞铝塑组合盖第二十二页，共50页。3无菌制剂——"机”篇过滤除菌法指采用过滤法除去微生物的方法，利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。繁殖型细菌一般>1μm，芽孢≤0.5μm，滤膜孔径不超过0.22μm，表面过筛作用，有效截留微生物。滤膜材质分为亲水性和疏水性两种，为保证产品无菌，过滤前后要做滤芯的完整性检测。第二十三页，共50页。3无菌制剂——"机”篇气体消毒化学灭菌法药液消毒NaOH灭菌法：强碱可以使细菌蛋白质变性，破坏热源，主要用于管路的清洁消毒。乙醇（75%）、新洁尔灭等。VHP传递窗：汽化过氧化氢生物灭菌技术是一种在常温状态下将液态过氧化氢转换成气态过氧化氢，通过复杂的化学反应解离具有高活性的羟基，破坏细胞膜。其主要特点是干燥、作用快速、无毒无残留等优越性。第二十四页，共50页。3无菌制剂——"机”篇空调净化系统

药品质量除直接反应在药效和安全性外，还表现在药品质量的稳定性和一致性上，药品生产过程中如不对生产环境进行严格控制，很容易受到微生物、尘粒等污染或交叉污染。因此在药品生产过程所处的室内环境，对空气的温度、湿度、洁净度、压差的调控，空调净化系统的应用至关重要。第二十五页，共50页。3无菌制剂——"机”篇空气净化过滤器初效空气过滤器：用于过滤10μm以上大尘粒和异物，一般由粗、中孔泡沫塑料、涤纶无纺布、化纤组合滤料等作为滤材。初效过滤器主要靠尘粒的惯性沉积，过滤效率一般在20％～30％。中效空气过滤器：用以滤除1～10μm的悬浮尘粒；一般由中、细孔泡沫塑料、无纺布、玻璃纤维作为滤材。过滤效率一般在30％～50％。第二十六页，共50页。3无菌制剂——"机”篇空气净化过滤器亚高效空气过滤器：用以滤除1～5μm的悬浮尘粒；效率在90％～99.9％。用作终端过滤器或作为高效过滤器的预过滤，主要对象是5μm以下尘粒，滤材一般为玻璃纤维滤纸、棉短绒纤维滤纸等制品。高效空气过滤器（HEPA）：用以滤除1μm以下以，控制送风系统含尘量，主要采用超细玻璃纤维滤纸、石棉纤维滤纸作为滤材。第二十七页，共50页。3无菌制剂——"机”篇空气的湿热处理原理空气加热器的处理过程：空气加热器分为表面式加热器与电加热器。表面式加热器是在管内通热媒，管外流过空气；电加热器是空气与电阻丝直接接触加热。空气冷却器的处理过程：空气冷却器是在管内通入冷媒，管外流过被冷却空气的表面式换热器。若冷媒温度没有低于空气的露点温度则湿度不变，若冷媒温度低于露点温度则水蒸气冷凝湿度降低。第二十八页，共50页。3无菌制剂——"机”篇空气的湿热处理原理空气加湿器的处理过程：空气加湿器分为喷雾加湿，将常温水喷成水雾加湿与喷蒸气加湿，将水蒸气喷入被处理空气中两种。吸湿剂处理过程：吸湿剂是用来对空气进行减湿处理的，分为固体吸湿剂与液体吸湿剂。第二十九页，共50页。3无菌制剂——"机”篇通过空调系统进行臭氧消毒臭氧在常温常压下分子结构不稳定，很快分解成氧气和氧分子，后者有很强活性，对细菌有极强的氧化作用，氧化细菌氧化葡萄糖的酶，破坏其细胞膜，将其杀死。多余氧原子会自行重新结合为氧分子，不存在残留。臭氧对霉菌、病毒也很有效第三十页，共50页。3无菌制剂——"机”篇制药用水的总体要求

在药品生产加工配制过程中，水是使用最广泛的物质。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级要求，水通常根据需要从水系统中获得，在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）都至关重要。

“热源”通常由细菌产生，是那些能制热微生物的代谢产物。细菌内毒素耐热性强，尺寸小，可通过一般过滤器，但可被活性炭、硅藻土过滤器去除。热源本身不挥发，但在蒸馏过程中可被未气化的水滴带入蒸馏水中。第三十一页，共50页。3无菌制剂——"机”篇制药用水供应系统饮用水：饮用水为天然水经净化处理所得水，其标准必须符合国家对生活饮用水的卫生标准。纯化水：饮用水经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。可作为注射剂用的溶剂。第三十二页，共50页。3无菌制剂——"机”篇制药用水的纯化方法混凝：加入分子絮凝剂，使胶体颗粒物聚凝。过滤（砂滤）：去除水中悬浮物和细菌。活性炭吸附：去除粒度小的无机胶体、有机胶体、溶解性有机高分子杂质和残余氯离子。软化：软化器是采用钠型阳离子树脂中可交换的钠离子将水中钙镁离子交换出来，使原水软化成软化水。离子交换：离子交换就是离子交换树脂上的离子和水中的离子进行等电荷反应的过程。第三十三页，共50页。3无菌制剂——"机”篇制药用水的纯化方法

反渗透：通过施加外压使浓溶液中的水通过渗透膜。连续去离子技术（EDI）：EDI在工作中，树脂分为交换区与新生区，在运行过程中虽然树脂在不断交换，但电流连续不断的使树脂再生，从而形成动态平衡，EDI内树脂不需要化学药品再生。蒸馏：多效蒸馏水机蒸馏，水被蒸发，产生蒸汽，蒸气脱离水，留下溶解颗粒、非挥发性物质及高分子量杂质。第三十四页，共50页。3无菌制剂——"机”篇注射用水系统消毒方式

巴氏消毒器：以蒸汽或电加热作为热源，控制水温80℃以上，开启水泵循环冲刷水处理设备和管道。臭氧消毒器紫外线水中杀菌纯蒸汽灭菌过热水灭菌第三十五页，共50页。3无菌制剂——"机”篇紫外线灭菌法

系用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。紫外线杀菌速度快、效率高、效果好，3KW的紫外线照射10s后，对水中大肠杆菌去除率达98%左右。紫外线照射不会改变水的物理化学性质，不会带来其他外来污染物。能适用于各种水的流量下使用，操作简单方便。体积小，轻便、耗电低。第三十六页，共50页。3无菌制剂——"料”篇物料管理的目标

预防污染、混淆和差错；确保存储条件，保证产品质量；

温度：冷藏、阴凉、常温相对湿度：一般为45%--75%存储要求：遮光、干燥、密闭、通风等防止不合格物料投入使用或成品放出；控制物料及成品的追溯、数量、状态、效期。第三十七页，共50页。3无菌制剂——"法”篇法是国家政策法规，企业的规章制度

外部法：包括国家的相关法律、法规、条例、通知、办法、规定等。如《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》内部法：包括公司的各项规章制度、程序办法等，涵盖企业管理的各个方面，是企业工作的依据和标准。如各种标准操作规程第三十八页，共50页。3无菌制剂——"环”篇“环”指药品生产所处的整个环境，它包括外部环境卫生、生产工艺卫生以及个人卫生常见的污染形式:尘粒污染：就是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯净微生物污染：就是指微生物引起的污染

遗留物污染：清洁、清场不彻底，未按规程操作，清洁规程未经过验证，验证数据不科学等引起的污染第三十九页，共50页。4粉针剂粉针的质量要求1.粉末无异物，澄明度检查合格2.粉末要有一定的细度和结晶度3.无菌、无热源4.装量控制在标准装量的（1±4%）内粉针剂适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热不稳定的抗生素及生物制品。第四十页，共50页。5冷冻干燥技术冷冻干燥技术是将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在一定真空条件下使冰直接升华，从而去除水分得到干燥产品的技术。凡是对热敏感，而且在水溶液中不稳定的药物，都可采用冻干法制备干燥粉末。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠是将灌装了药液的西林瓶进行冷冻干燥得到白色至类白色粉末后封口而得。第四十一页，共50页。5冷冻干燥技术冷冻干燥原理三相点融化曲线蒸发曲线升华曲线OA是水—水蒸气平衡曲线OB是冰—水蒸气平衡曲线OC是冰—水平衡曲线O点是冰、水、气的平衡

温度为0.01℃

压力为4.6mmHg-40℃饱和蒸汽压为0.1mmHg第四十二页，共50页。5冷冻干燥技术冷冻干燥原理aa点水经恒压降温到b点b经恒温降压到c点c经恒压升温到d点bcd开始结冰开始升华第四十三页，共50页。5冷冻干燥技术冷冻干燥的优点1.可避免药品