医学专题-Lecture8-白细胞分化抗原和黏附分子

白细胞分化抗原和黏附(niánfù)分子第一页，共六十七页。编辑课件不同谱系(lineage)白细胞在正常分化、成熟的不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标记(biāojì)，称为白细胞分化抗原。TTCRCD4BBCR白细胞分化抗原表达细胞造血细胞:白细胞、红系、巨核细胞、血小板谱系(pǔxì)非造血细胞:血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。（leukocytedifferentiationantigen,LDA）人白细胞分化抗原：HLDA第二页，共六十七页。编辑课件命名：人---CD；CD1、CD2……CD339动物---与人同源的，在CD前加动物名称缩写(suōxiě)，如OvCD（绵羊Ovine）；BoCD（牛bovine);CpCD（山羊Caprine）;EqCD（马Equine)只有动物有的称为WC,BoWC1。分化群，clusterofdifferentiation,CD：应用以单克隆抗体鉴定(jiàndìng)为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为一个分化群(CD),以代替分化抗原以往的命名。CD（clusterofdifferentiation）国际白细胞分化抗原的统一命名(mìngmíng)系统第三页，共六十七页。编辑课件人CD分组（HLDA8）分组CD（举例）T细胞CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152(CTLA4)、CD154(CD40L)、CD272(BTLA)、CD278(ICOS)、CD294(CRTH2)B细胞CD19、CD20、CD21、CD40、CD79a(Ig)、CD79b(Ig)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD267(TACI)、CD268(BAFFR)、CD269(BCMA)、CD307(IRTA2)髓样细胞

CD14、CD35(CR1)、CD64(FcRI)、CD256(APRIL)、CD257(BAFF)、CD312(EMR2)

血小板

CD36、CD41(整合蛋白IIb)、CD42aCD42d、CD51(整合蛋白v)、CD61(整合蛋白3)、CD62P(P选凝素)NK细胞CD16(FcRIII)、CD56(NCAM-1)、CD94、CD158(KIR)、CD161(NKR-P1A)、CD314(NKG2D)、CD335(NKp46)、

CD336(NKp44)、CD337(NKp30)

非谱系CD30、CD32(FcRII)、CD45RA、CD45RO、CD46(MCP)、CD55(DAF)、CD59、CD252(OX40L)、CD279(PD1)、CD281CD284(TLR1-TLR4)、CD289(TLR9)、CD305(LAIR-1)、CD306(LAIR-2)、CD319(CRACC)大致(dàzhì)划分14个组第四页，共六十七页。编辑课件人CD分组（HLDA8）分组CD（举例）黏附分子CD11a-CD11c、CD15、CD15s(sLx)、CD18(整合蛋白(dànbái)2)、CD29(整合蛋白1)、CD49aCD49f、CD54(ICAM-1)、CD62E(E整合蛋白)、CD62L(L整合蛋白)、CD324(E-cadherin)、CD325(N-cadherin)、CD326(EpCAM)细胞因子/CD25(IL-2R)、CD95(Fas)、CD116-CDw137、CD178(FasL)、趋化因子受体CD183(CXCR3)、CD184(CXCR4)、CD195(CCR5)、CD261CD264(TRAIL-R1TRAIL-R4)内皮细胞

CD105(TGF-RIII)、CD106(VCAM-1)、CD140(PDGFR)、CD144(VE钙黏蛋白)、CD299(DCSIGN-related)、CD309(VEGFR2)、JAM1(CD321)、JAM2(CD322)碳水化合物结构CD15u、CD60aCD60c、CD75、CDw327CDw329(siglec6、7、9)树突状细胞CD85(ILT/LIR)、CD273(B7DC)、CD274CD276(B7H1-B7H3)、CD302(DCL1)、CD303(BDCA2)、CD304(BDCA4)干细胞/祖细胞CD133、CD243

基质细胞

CD292(BMPR1A)、CD293(BMPR1B)、CD331CD334(FGFR1FGFR4)、CD339(Jagged-1)红细胞

CD233CD242

第五页，共六十七页。编辑课件/HLDA9Workshop/tabid/60/Default.aspxThe9thInternationalConferenceonHumanLeukocyteDifferentiationAntigens(HLDA9)第六页，共六十七页。编辑课件功能：调节免疫细胞的分化和发育细胞分离鉴定的表面标志参与识别抗原、捕捉(bǔzhuō)抗原、促进免疫细胞与抗原或免疫分子间的相互作用介导免疫细胞间、免疫细胞与基质间黏附第七页，共六十七页。编辑课件不同类型的免疫细胞(xìbāo)在发育的不同阶段可表达各种特有的分化抗原，它们既是重要的标志，又具粘附分子特性，通过介导免疫细胞与其他细胞的相互作用而参与调节免疫细胞的发育和分化。第八页，共六十七页。编辑课件MACSMagnetism-activatedcellsorting第九页，共六十七页。编辑课件10l磁珠(antibodybinding)+107细胞(xìbāo)CD4Anti-CD4+第十页，共六十七页。编辑课件第十一页，共六十七页。编辑课件FluorescenceActivatedCellSortingFACS第十二页，共六十七页。编辑课件BonemarrowcellswerestainedwithIL-5Rαchain,c-Kit,CD34andSca-1antibodies,aswellasalineagecocktailincludingCD3,CD4,CD8,B220,Gr-1andCD19.EoPswereidentifiedasLin−Sca-1−CD34+IL-5Rα+c-Kitlowcells.IL-5R:CD125C-kit:CD117CD19(Bcells)Gr-1(macrophages,NK,neutrophils)Sca-1:stemcellantigen-1,CD31B220:(Bcells)CD45R第十三页，共六十七页。编辑课件A.CDmoleculesassociatedwithrecognition,adhesionandactivationofTcell

(CD3、CD4、CD8、CD28、CD2、CD58、CD152andCD40L)B.CDmoleculesassociatedwithrecognition,adhesionandactivationofBcell(CD79a/CD79b、CD19/CD21/CD81、CD20、CD22、CD40)C.FcreceptorofIg(CD64/CD32/CD16、CD89andCD23)D.Siglec亚家族(jiāzú)常见(chánɡjiàn)的CD分子第十四页，共六十七页。编辑课件1.CDmoleculesassociatedwithrecognition,adhesionandactivationofTcell②③④⑤︱MHC-Ⅰ

︱MHC-Ⅱ︱B7

︱CD40

︱

CD58︱CD2①

第十五页，共六十七页。编辑课件CD3molecules①

CD3molecule(CD3分子(fēnzǐ)通过盐桥与TCR形成TCR-CD3复合物)•consistoffivechain,termed,,,and

•

containITAMinthecytoplasmicregion•

functionofCD3molecule:transmitactivatorysignalITAM•combinewithTCR→→TCR-CD3complex

(免疫(miǎnyì)受体酪氨酸活化基序)第十六页，共六十七页。编辑课件作用：CD3与TCRαβ或γδ组成TCR／CD3复合体，CD3ζ链胞质区磷酸化的ITAM可通过和SH2结构域结合，招募ZAP-70等信号分子，传递(chuándì)TCR／CD3途径的信号。抗CD3McAb在体外可促进T细胞表达IL-2R、TNF-α,β、IFN-γ、IL-4等多种CK，诱导非MHC限制的细胞毒作用，增强T细胞、LAK、NK细胞的杀伤肿瘤作用。第十七页，共六十七页。编辑课件第十八页，共六十七页。编辑课件②

CD28andCD152(CTLA-4)•CD28+cell

---allCD4+Tcelland50%CD8+T

cell;

CTLA-4+cell

---activatedTcell*CD28:provideanco-stimulatorysignalforTcell*

CTLA-4:suppressamplificationofactivatedTcell(bringintoplaynegativeregulation）

CTLA-4与CD28有一定(yīdìng)同源性,配体均为B7家族•bindingtoB7-1(CD80)andB7-2(CD86)onthesurfaceofAPC第十九页，共六十七页。编辑课件第二十页，共六十七页。编辑课件③CD4andCD8•function•transmembraneglycoprotein•co-receptorofTcell*CD4:firstandseconddomainsbindtononpolymorphicregionofMHCⅡmolecules*CD8:IgV-likedomainofchainbindstononpolymorphic3regionofMHCⅠmolecules

*介导细胞间的粘附作用*参与TCR-CD3信号(xìnhào)传导APCT细胞(xìbāo)第二十一页，共六十七页。编辑课件④

CD2andCD58

(orLFA-2andLFA-3)•CD2alsocalledSRBC-R(绵羊(miányáng)红细胞受体)•

smilarstructure•ligandofCD2---CD58ligandofCD58---CD2E-玫瑰花环形成实验（erythrocyterosettetest）人外周血T淋巴细胞表面具有绵羊红细胞受体将人淋巴细胞与绵羊红细胞两者混合形成以T细胞(xìbāo)为中心,周围黏附着多个绵羊红细胞(xìbāo)的花环了解机体细胞免疫功能第二十二页，共六十七页。编辑课件⑤CD40L(CD154)•ligandofCD40•interactionofCD40LwithCD40:providesecondarysignalforactivationofBcell第二十三页，共六十七页。编辑课件*BCRCD79a（Igα） ITAMCD79b（Igβ）CD19 共受体CD21（CR2）CD81CD80（B7-1） APC-TCD86（B7-2）CD40 CD40L2、moleculesassociatedwithrecognition,

adhesionandactivationofBcell第二十四页，共六十七页。编辑课件①

CD79a/CD79b

(alsocalledIg/Ig)•

heterodimerlinkedbydisulfidebond•

containITAMincytoplasmicregion•

linkwithBCR→BCRcomplex•function

(transmitactivatorysignal)②CD40

(belongtoTNFRSF)•

expressonmatureBcell•ligand:CD40LonTcell

第二十五页，共六十七页。编辑课件③

Signallingcomplex•consistof

CD19,CD21,andCD81

•co-receptorofactivationforBcell

信号(xìnhào)复合物(CD21---receptorofEBV;CD81---receptorofHCV)④CD80/CD86(B7-1andB7-2ofB7families)

---V-likedomainofextramembraneregioncombineswithCD28/CTLA-4第二十六页，共六十七页。编辑课件①②③④①第二十七页，共六十七页。编辑课件3.免疫(miǎnyì)球蛋白Fc受体CD64 FcγRI Mφ、DC ADCC、清除ICCD32 FcγRIIA Mφ、粒细胞 调理CD16 FcγRIIIA NK细胞、Mφ 调理、ADCCCD89 FcαR 吞噬细胞 调理、ADCC、炎症FcεRI 肥大、嗜碱细胞 I型超敏反应（αβγ2）

FcεRII B、Mφ 调节IgE产生（CD23）BB•属于(shǔyú)CD分子的Fc受体有FcR、FcR、FcRⅡ第二十八页，共六十七页。编辑课件(2)FcR

*介导ADCC(CD64,CD16,CD89)和吞噬作用(CD64,CD32,CD16,CD89)*B细胞表达的FcrRⅡ(胞浆区有ITIM）介导免疫抑制作用(zuòyòng)

*FcRⅠ介导Ⅰ型超敏反应,FcRⅡ调节IgE的合成•

IgFc段通过与FcR结合介导Ig的生理功能或参与病理(bìnglǐ)损伤

第二十九页，共六十七页。编辑课件4.Siglec亚家族(jiāzú)IgSF中一个亚家族（至少有12个成员）识别唾液酸化聚糖免疫球蛋白超家族凝集素（sia-recognizingIgSFlectin或sialicacid-bindingIg-likelectin）胞膜外区V样区中存在(cúnzài)1个识别sia关键的精氨酸残基大部分Siglec胞质区有ITIM模体，对信号转导有负调控作用CD22/Siglec2和CD33/Siglec3成为治疗肿瘤靶点第三十页，共六十七页。编辑课件成员分子量主要表达细胞配体(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec1/CD169Sngp185骨髓和外周淋巴器官中巨噬细胞的一个亚群Neu5Ac-3Gal1-3(4)GlcNAcNeuAc-3Gal1-3GalNAcT细胞上CD43和PSGL-1主要结合粒细胞谱系,此外还结合NK、B和CD8+T细胞Siglec-2/CD22BL-CAMgp140/130B细胞NeuAc2,6Gal1-4GlcNAc1,CD45胞质区ITIM负调控B细胞信号转导,介导B-B、B-T细胞间的相互作用，人源化CD22抗体治疗非何杰金淋巴瘤和SLE等自身免疫病已进入Ⅲ期临床验证Siglec-3/CD33gp67髓样单核细胞前体,髓样和单核细胞谱系、单核细胞、DC和巨噬细胞NeuAc2-3-Gal1-3(4)GlcNAcNeuAc2-3Gal1-3GalNAc胞质区2个ITIM可募集SHP-1和SHP-2，调节信号转导，如抑制单核细胞CD64诱导的Ca2+动员,人源化CD33抗体可治疗急性髓样细胞性白血病（AML）

Siglec-4aMAGgp100胶质细胞,雪旺氏细胞NeuAc2-3-Gal1-3(4)GalNAc,Ⅰ-Ⅵ型胶原表达MAG细胞特异结合神经糖缀合物，参与长期维持髓鞘质和轴索的完整性Siglec-4bSMPNeuAc2-3-Gal1-4GlcNAc-6-sulfate1-4-Gal3-sulfate1-4-Glc1-CeramideSiglec亚家族的组成、表达(biǎodá)、配体及其功能第三十一页，共六十七页。编辑课件成员分子量主要表达细胞配体(唾液酸化的聚糖)主要功能Siglec-5/CD170OBBP-1gp140B细胞,单核细胞,巨噬细胞,PMN,髓样白血病3Gal4GlcNAc胞质区含有ITIM模体Siglec-6/CD327OBBP-1gp49B细胞,胎盘6GalNAc胞质区含有ITIM和SLAM样模体Siglec-7/CD328AIRM-1gp75NK,CD8+T,粒细胞,单核细胞,DC,胎盘Neu5Ac2-3Gal1-3-HexNAc胞质区含有ITIM模体,可募集SHP-1和SHP-2,转导抑制信号，抑制NK细胞杀伤功能和髓样细胞分化Siglec-8嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞6-sulfated-sLexSiglec-9/CD329gp50单核细胞,PMN,NK,T细胞,B细胞,PMN6-sulfated-sLex3Gal4GlcNAc胞质区含有ITIM模体和SLAM样模体，与Siglec-7协同抑制TCR信号转导Siglec-10粒细胞,B细胞,NK,单核细胞,嗜酸性粒细胞3Gal4GlcNAc胞质区含有ITIM模体，可募集SHP-1和SHP-2Siglec-11巨噬细胞3Gal4GlcNAcSiglec-Ⅻ(L1)SV2Siglec亚家族的组成(zǔchénɡ)、表达、配体及其功能AIRM：adhesioninhibitorymolecule；BL-CAM：Blymphocytecelladhesionmolecule；Gal：半乳糖胺；GalNAc：N-乙酰半乳糖胺；GlcNAc:N-乙酰葡糖胺；HexNAc：N-乙酰氨基(ānjī)己糖；MAG：mylin-associatedglycoprotein；Neu5Ac：N-乙酰神经氨酸；OBBP：obesity-bindingprotein；sLex：唾液酸化路易斯糖x；Sn：sialioadhesion。第三十二页，共六十七页。编辑课件黏附(niánfù)分子Adhesionmolecules,AM 由细胞产生的、介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、识别、结合、激活和移行等分子的统称。特点：位于细胞表面或细胞基质(jīzhì)中的糖蛋白；以配体-受体结合的形式发挥作用；参与细胞的识别、活化和信号转导等。第三十三页，共六十七页。编辑课件黏附(niánfù)分子的命名和种类以功能(gōngnéng)命名：如细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子（VCAM）、TCR、LFA-1（Lymphocytefunction-associatedantigen1）等。以CD命名：统称为CD抗原/分子。ICAM:CD54VCAM:CD106五个家族：1.整合素家族2.免疫球蛋白超家族3.选择(xuǎnzé)素家族4.钙粘素家族5.粘蛋白样家族第三十四页，共六十七页。编辑课件

1、整合素家族整合素是膜结合型的大分子糖蛋白，由α和β两个亚单位（α链和β链）经非共价键连接(liánjiē)组成。整合素分子的基本(jīběn)结构第三十五页，共六十七页。编辑课件β1亚家族

VLA-1VLA-6等6个成员，主要介导细胞与细胞外基质如胶原、纤粘连蛋白(dànbái)和层粘连蛋白(dànbái)等的相互作用；β2亚家族称为白细胞整合素(leukointegrin)，主要参与细胞-细胞间相互作用；β3亚家族血小板蛋白gpIIb/IIIa和αvβ3(又称VNR，玻连蛋白受体)，是血小板聚集和粘附于内皮下的重要介质；β7亚家族α4β7（CD49d/β7）和αEβ7（CD103），其配体是表达于粘膜内皮细胞的MAdCAM-1。第三十六页，共六十七页。编辑课件TheIntegrin

FamilyintegrinsaredimersofaandbchainsMostbindextracellularmatrixproteins(e.g.fibronectin,laminin)butsomehavetransmembraneligands第三十七页，共六十七页。编辑课件2、免疫(miǎnyì)球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Immunoglobulinsuperfamily，IgSF）成员的粘附分子是Ca2+－非依赖性跨膜糖蛋白。

淋巴细胞功能相关抗原-2/3（leukocytefunctionassociatedantigen-2/3,LFA-2/LFA-3）细胞间粘附分子（intercellularadhesionmolecule,ICAM）CD44血管(xuèguǎn)细胞粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1又称CD106）血小板内皮细胞粘附分子-1（platelet-endothelialcelladhesionmolecule-1,PE-CAM-1，又称CD31）粘膜血管地址素(mucosalvascularaddressin-1,MAdCAM-1)第三十八页，共六十七页。编辑课件3、选择素家族(jiāzú)

选择素(selectin)是一组表达于内皮细胞、白细胞和血小板表面的粘附分子，家族中有三个成员：E-选择素(CD62E)、L-选择素(CD62L)和P-选择素(CD62P)。选择(xuǎnzé)素分子的基本结构维持(wéichí)selectin分子构型结合碳水化合物基团，是selectin分子的配体结合部位补体结合蛋白重复序列，与补体受体（如CR1、CR2等）和C4结合蛋白（C4bp)等结构同源。第三十九页，共六十七页。编辑课件4、钙粘素家族

钙粘素（cadherin）是一组Ca2+依赖的细胞粘附分子家族，参与建立和维持细胞-细胞间的连接，对维持成熟个体组织结构(jiégòu)及其功能的完整性有重要作用。钙粘素分子主要有三种：E-钙粘素、N-钙粘素和P-钙粘素。

钙黏素分子的基本(jīběn)结构5、粘蛋白样家族

粘蛋白样家族（mucin-likefamily）属新归类的一类细胞(xìbāo)粘附分子。该家族包括CD34、GlyCAM-1和PSGL-1三个成员。

第四十页，共六十七页。编辑课件淋巴细胞归巢(lymphocytehoming)是淋巴细胞迁移的一种特殊形式，包括：（1）淋巴干细胞向中枢淋巴器官的归巢（2）淋巴细胞向外周淋巴器官的归巢；（3）淋巴细胞再循环，即外周淋巴器官的淋巴细胞通过毛细血管后静脉进入淋巴循环，以利于免疫细胞接触外来抗原，然后(ránhòu)再回到血循环；（4）淋巴细胞向炎症部位(如皮肤,肠道粘膜和关节滑膜等炎症部位)的渗出。淋巴细胞归巢过程的分子基础是淋巴细胞与各组织、器官血管内皮细胞粘附分子的相互作用。一般将淋巴细胞的粘附分子称为淋巴细胞归巢受体（lymphocytehomingreceptor,LHR),而将其对应的血管内皮细胞的粘附分子称为地址素（addressin)。HomingandInflammation第四十一页，共六十七页。编辑课件LymphocytestraverseHEVstoenterlymphnodesLNsectionstainedwith:B220（BCellMarker）PNAd(HEVmarker)

Tcellarea(paracortex)HEVFollicleorBzone第四十二页，共六十七页。编辑课件Inflammation

involveslocalreleaseofcytokinesandchemokinesbytissuecellsinresponsetopathogenproductsordamagecytokinescauseincreaseinvascularpermeabilityleadingtolocalswelling,increasedentryofantibody,complement,etc.cytokinescauseincreasedexpressionofadhesionmoleculesonvascularendotheliumandtheseworktogetherwithchemokinestorecruitcells-neutrophils,monocytes,NKcellsand,later,effectorlymphocytes第四十三页，共六十七页。编辑课件LymphocyteentryintoLNfromblood第四十四页，共六十七页。编辑课件NeutrophilextravasationininflammationBloodflow第四十五页，共六十七页。编辑课件第四十六页，共六十七页。编辑课件ChemokinesinInflammation ThelargenumberofchemokinesandchemokinereceptorsallowsforasignificantamountofhomingspecificitytobeimpartedbythesemoleculesExamples:(PARTIALLIST)Celltype

ChemokineReceptors

Ligands

Neutrophils CXCR1,CXCR2 IL-8,GCP-2,Gro-a

Eosinophils CCR1,CCR3 Eotaxin,MIP-1a,MCP-3 Monocytes CCR1,CCR2,CCR5 MCP-1,2,3,5,RANTES,MIP-1a

NaïveT CCR7,CXCR4 SLC(CCL21),

SDF-1(CXCL12)NaïveB CXCR5,CXCR4,CCR7 BLC,SDF-1,SLCTh1effector CCR2,CCR5,CXCR3 MIP-1a,MCP1,RANTES,IP10Th2effector CCR3,CCR4,CCR8 Eotaxin,MDC,TARC,I309CD8effector CCR2,CCR5,CXCR3 MCP1,MIP1a,RANTES,IP10ImmatureDC CCR1,2,3,4,5,6 MCP-1,2,3,5,RANTES,MIP-1a

(seeZlotnikandYoshie,Immunity12,121(2000)forstandardizedchemokinenomenclature)Otherchemoattractants:

-monocytes,neutrophilsareattractedbyC5a,fMLP,PAF-Th2cells,eosinophils,basophilsexpressCRTH2,areceptorforprostaglandinD2第四十七页，共六十七页。编辑课件IntegrinsinvolvedinleukocyteattachmenttoendotheliumIntegrin LigandsaLb2

ICAM-1,ICAM-2(ICAM-3)(CD11a/CD18,LFA1)4b1 VCAM-1,MADCAM-1,FN4b7 MAdCAM-1,VCAM-1,FNICAM1andVCAM1areconstitutivelyexpressedonlymphnodeHEVandareupregulatedoninflammedendotheliumMAdCAM-1isexpressedbyHEVinmucosallymphoidtissues第四十八页，共六十七页。编辑课件第四十九页，共六十七页。编辑课件Diapedesis/transendothelialmigrationTheforwardmigrationofleukocytesthroughendothelialjunctionsIntegrinsmaybeinvolvedinmigrationofcellsfrompointofattachmenttoECjunctionsRegulatedbyseveralcelladhesionmoleculese.g.JAMs,PECAM1(CD31),CD99Canoccuratendothelialcelljunctionsorthroughthebodyoftheendothelialcell第五十页，共六十七页。编辑课件ADAM(ADisintegrinAndMetalloproteinase)Aunifiedschematicviewofparacellulartransendothelialmigration.第五十一页，共六十七页。编辑课件Aunifiedschematicviewofparacellulartransendothelialmigration.第五十二页，共六十七页。编辑课件Theanimation

ThePlayers

第五十三页，共六十七页。编辑课件Leukocytescancrosstheendotheliumbypenetratingthecellcytoplasm第五十四页，共六十七页。编辑课件第五十五页，共六十七页。编辑课件淋巴细胞再循环指外周淋巴器官或淋巴组织中的淋巴细胞经淋巴管进入血液循环后，又通过外周淋巴器官或组织中的毛细血管后经内皮小静脉返回到外周淋巴器官或组织中的循环过程。淋巴细胞再循环有利于识别抗原和迅速传递信息，使分散各处的淋巴细胞成为一个相互关联的有机整体，使功能相关(xiāngguān)的淋巴细胞共同进行免疫应答。

第五十六页，共六十七页。编辑课件Howdocellsexitfromlymphoidtissues?MEDULLARYSINUSES第五十七页，共六十七页。编辑课件SerendipitousinsightsfromstudiesonanovelimmunosuppressantFTY720Derivedfrommyriocin,ametaboliteoftheascomyceteIsariasinclairiiIsariasinclairiiisan‘eternalyouthnostrum

’intraditionalChineseherbalmedicineFirstsynthesizedin1995Hasweakstructuralsimilaritytosphingosine多球壳菌素子囊(zǐnáng)菌冬虫夏草第五十八页，共六十七页。编辑课件Chibaetal.“FTY720,anovelimmunosuppressant,inducessequestrationofcirculatingmaturelymphocytesbyaccelerationoflymphocytehominginrats”JImmunol(1998)DaysafterFTY720administration0.1mg/kg1.0mg/kg->AlsoshownbyYagiHetal.,toinhibitthymocyteemigrationfromthethymus.EurJImmunol.(2000)TDL,thoracicductlymph第五十九页，共六十七页。编辑课件FTY720engagesS1PreceptorsLymphNodeLymphaticvesselTcell~8hrBcell~16hrexitFTY720-PSphingosineKinaseMandala,Rosenetal.Science

(2002)Brinkmannetal.(2002)S1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)Sphingosine-1-phosphate(S1P)receptorsagonisticFTY720-PS1PFTY720Immunosuppressant第六十页，共六十七页。编辑课件Sphingosine1-phosphate(S1P)Abundantinplasma(~1uM)andlymph(~0.1uM)MadeintracellularybyallcelltypesduringsphingolipiddegradationbutonlysecretedbysomecelltypesLigandforafamilyofG-proteincoupledreceptors(S1P1-5,formerlyknownasEDGreceptors)S1PreceptorshaverolesinbloodvesselandheartdevelopmentSphingosineS1PEthanolamine+HexadecanalSphKS1PphosphataseS1PlyaseS1P1(edg1)S1P2(edg5)S1P4(edg6)S1P5(edg8)S1P3(edg3)第六十一页，共六十七页。编辑课件LymphoidOrganS1P1wtS1P1koS1P1isrequiredintrinsicallyinlymphocytesfor:TcellegressfromthethymusTandBcellegressfromperipherallymphoidorgans2060100140180BloodSpleenPeripheralLNsMesentericLNsPeyer’sPatchesLymphwtkoCD4T%ofco-transferredwtcontrolMatloubian,Lo,Cinamon,CysterNature2004第六十二页，共六十七页。编