药物的化学结构与稳定性

药物的化学结构与稳定性第一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一第一节药物的水解与药物稳定性第二节药物的氧化还原与药物稳定性第三节药物的其他变质反应第四节药物的配伍变化授课内容第二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一学习目标掌握药物水解、氧化变质反应的结构因素及期防止措施。理解药物变质反应的类型及防止或延缓变质反应发生的方法。第三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一药物的变质反应

变质反应概念：药物在生产、制剂、贮存、调配和使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种质量变化。变质反应

类型:水解反应氧化反应CO2影响其它反应异构反应聚合反应脱羧反应第四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一一、水解反应（一）易水解的基团及药物水解的有机药物结构类型：盐类、酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨、含卤素有机化合物。以盐类、酯类、酰胺类和苷类较为常见。

第五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（一）药物的水解过程1.盐类药物的水解

易水解盐类药物强酸弱碱盐：多为生物碱的硫酸盐或盐酸盐，如硫酸阿托品、硫酸连霉素、盐酸普鲁卡因等。在碱性条件下水解析出游离生物碱。

强碱弱酸盐：有机酸的钠盐或钾盐，如磺胺嘧啶钠、苯唑西林钠、苯巴比妥钠、青霉素钾等。在酸性条件下水解析出有机酸

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（1）无机酸酯：硝酸甘油、氢化可的松磷酸钠（2）脂肪酸脂：阿托品、阿司匹林（3）芳香酸酯：普鲁卡因、贝诺酯（4）内酯：毛果芸香碱、红霉素2.酯类药物的水解

第七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一3.酰胺类药物的水解

（1）酰胺：尼可刹米（2）内酰胺：β-内酰胺类抗生素（3）酰脲：巴比妥类、苯妥英钠（4）酰肼：异烟肼（5）磷酰胺：环磷酰胺

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②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很容易水解开环，而失效。第九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一

③巴比妥类：也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。

第十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一④其它类型药物的水解苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉索及碘苷等均易水解，水解产物为苷无和糖含酰肼构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的磺解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反应。第十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一酯酸酐酰胺（普鲁卡因）酰脲（巴比妥类）酰肼（异烟肼）硝酸异山梨酯阿司匹林第十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（二）影响药物水解的因素及防止水解反应的方法1.药物的化学结构对水解的影响2.影响水解的外界因素及防水解措施第十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一

结构因素:易水解的药物多羧酸衍生物，水解反应为亲核反应。1.水解反应机理第十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一酯的水解水解的可逆反应第十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一影响药物水解的结构因素：1、离去酸的酸性越强，药物越易水解。在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。第十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期一羧酸衍生物的水解速度(由强到弱)：离去酸的酸性强弱(由强到弱)：第十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一2、药物化学结构的电子效应对水解速度的影响：如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。影响药物水解的结构因素：第十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期一酚酯（酚与脂肪酸形成的酯）较其它酯易水解酯比酰胺易水解比较对硝基苯甲酸乙酯和对氨基苯甲酸乙酯水解难易程度。第十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一影响药物水解的结构因素：3、邻助作用加速水解邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。如青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。第二十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一影响药物水解的结构因素：4、空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。第二十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一

影响药物水解的外界因素：

影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。第二十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一影响药物水解的外因及防止药物水解的方法序号影响药物水解的外因防止药物水解的方法1水分应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥处贮存2溶液的酸碱性调节稳定pH值。3温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟4重金属离子加入配合剂EDTA-Na第二十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一二、药物的自动氧化反应（一）药物的自动氧化反应的含义药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。

药物的氧化反应分类：自动氧化化学氧化第二十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（二）易氧化的基团及药物1.酚羟基（Ar-OH）：肾上腺素2.芳伯氨基（Ar-NH2）：普鲁卡因3.巯基（-SH）：卡托普利4.醛基（-CHO）或a-羟酮基：链霉素、地塞米松5.肼基（-NHNH2）：异烟肼6.烯醇基（=C-OH）：维生素C7.双键：维生素A第二十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一8.杂环吡啶环：尼可刹米；吲哚环：吲哚美辛、利血平吩噻嗪环：氯丙嗪第二十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（三）影响药物自动氧化的因素

1.内因：即药物本身的结构（1）结构因素不同类别结构间：苯肼﹥苯胺，硫醇﹥酚﹥醇同类结构间：多羟基酚﹥苯酚

第二十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一比较下列结构发生自动氧化的难易程度

ABC第二十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期一(2)电性效应苯环上引入供电子基团，使苯环电子云密度增大，较易发生自动氧化苯环上引入吸电子基团，使苯环电子云密度减小而较难发生自动氧化试解释下列发生自动氧化的难易。第二十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（3）空间位阻：A较B易氧化AB第三十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一2.外界因素对药物自动氧化的影响及防止药物自动氧化反应的方法序号影响药物氧化的外因防止药物氧化的方法1氧气应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；干燥处贮存。2溶液的酸碱性调节稳定pH值。3温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。4重金属离子加入配合剂EDTA-Na。5光应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。第三十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一三、药物的其他变质反应（一）药物的异构化反应

1．几何异构化反应如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。第三十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一2．光学异构化反应①消旋异构化反应如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低（右旋体的效率仅为左旋体的1／15）。②差向异构化反应如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。第三十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一（二）药物的聚合反应由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应。

如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀；维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。（三）药物的脱羧反应如普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸，后者进一步发生脱羧反应生成苯胺，苯胺有较强的毒性并易被氧化使溶液显色。第三十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一知识链接、

二氧化碳对药物质量的影响（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质第三十