脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识淋巴瘤解读详解

脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识淋巴瘤解读详解演示文稿当前第1页\共有48页\编于星期四\11点（优选）脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识淋巴瘤解读当前第2页\共有48页\编于星期四\11点美国、中国常见肿瘤发病率排序美国中国肺癌11直肠癌25乳腺癌37胃癌43前列腺癌516非霍奇金淋巴瘤（NHL）69白血病116肝癌142食管癌154淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，在我国的总体发病率约为6.68/10万，患者以老年人居多；占全部癌症发病的2.34%；近年来发病率呈快速上涨趋势；淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。1.1.1恶性淋巴瘤流行病学陈万青等，中国肿瘤2014年第23卷第1期陈万青等，中国肿瘤2014年第23卷第1期陈万青等，中国肿瘤2014年第23卷第1期陈万青等，中国肿瘤2014年第23卷第1期当前第3页\共有48页\编于星期四\11点中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会

29833例NHL和HL的总数百分比数据收集霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%~10%；非霍奇金淋巴瘤发病率高于霍奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤的90%。近几年来淋巴瘤发病率还在继续快速升高。当前第4页\共有48页\编于星期四\11点1.2恶性淋巴瘤的治疗霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。淋巴瘤的治疗目标——治愈当前第5页\共有48页\编于星期四\11点CHOP方案FisherRIetal.NEnglJMed1993;328:1002当前第6页\共有48页\编于星期四\11点R-CHOPvs.CHOPR-CHOP:43.5%(mOS:8.4年)CHOP:27.6%(mOS:3.5年)CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040当前第7页\共有48页\编于星期四\11点

肿瘤分子靶向治疗时代细胞毒药物的价值仍然不可替代！蒽环类抗肿瘤药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！乳腺癌SCLC子宫内膜癌淋巴瘤白血病MM卵巢癌儿童肿瘤宫颈癌胃癌肉瘤肝癌。。。。

当前第8页\共有48页\编于星期四\11点淋巴瘤患者的临床特点40%肿瘤发生＞70岁人群＞70岁患者合并症几率＞60%（＜60岁合并症几率＜20%）

年龄合并疾病平均数

55-642.965-743.6

≥754.2

主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良当前第9页\共有48页\编于星期四\11点GELA研究：

60-80岁，75-80岁20%，治疗相关死亡率11%Habermann的Intergroup研究：绝大多数60-70岁，≥80岁8%，治疗相关死亡率7%毒副作用主要与CHOP方案有关，具体来说与CHOP方案中的蒽环类药物有关。对于淋巴瘤的治疗，需要注意综合平衡疗效与毒副反应的关系。当前第10页\共有48页\编于星期四\11点二.蒽环类药物概述

当前第11页\共有48页\编于星期四\11点

蒽环类药物疗效是肯定的；

蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用：蒽环类药物心脏毒性临床表现1.急性、亚急性

心脏损伤2.慢性心脏损伤

（不可逆）3.迟发性心脏损伤

（不可逆）2.1传统蒽环类药物概述

当前第12页\共有48页\编于星期四\11点蒽环类药物的心脏毒性限制临床应用蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.当前第13页\共有48页\编于星期四\11点心脏毒性并非蒽环类药物专利药物种类具体药物心脏毒性发生概率蒽环类药物多柔比星3%～26%表柔比星7%～27%伊达比星5%～18%抗微管药物紫杉/多西紫杉2.8%～8%单克隆抗体贝伐单抗1.7%～3%曲妥珠单抗2%～28%小分子激酶抑制剂拉帕替尼1.5%～2.2%伊马替尼0.5%～1.7%达沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！当前第14页\共有48页\编于星期四\11点多柔比星表柔比星多柔比星脂质体454072追求更高的疗效及更低的不良反应

改变药物结构

改变药物剂型多柔比星脂质体表柔比星多柔比星血浆半衰期(h)当前第15页\共有48页\编于星期四\11点From16054retrievedcitations,18studiesreportingon49017patientswithcancerwereincluded,with22815treatedwithanthracyclines.Afteramedianfollow-upof9years,clinicallyovertcardiotoxicityoccurredin6%(95%CI:3%to9%),whereassubclinicalcardiotoxicitydevelopedin18%(95%CI:12%to24%).ReviewandMeta-AnalysisofIncidenceandClinicalPredictorsofAnthracyclineCardiotoxicityMarziaLotrionte,MD,GiuseppeBiondi-Zoccai,MD,AntonioAbbate,MD,PhD,GaetanoLanzetta,MD,FabrizioD,Ascenzo,MD,VincenzoMalavasi,MD,MariangelaPeruzzi,MD,PhD,GiacomoFrati,MD,andGiovanniPalazzoni,MDAmJCardiol2013;112:1980–1984蒽环分子结构的改变只是降低了急性心脏损伤，没有降低慢性或迟发性心脏损伤！当前第16页\共有48页\编于星期四\11点新型蒽环类药物——脂质体阿霉素概述为了降低传统蒽环类药物的毒副反应，尤其是心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世：减少对正常组织的毒性防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活对肿瘤的靶向作用脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识阿霉素从载体缓慢释放，起到缓释作用，减少给药剂量可以透过血脑屏障、血睾屏障，作用于特殊部位当前第17页\共有48页\编于星期四\11点1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径＜200nm粒径＞200nm多美素®最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm正常血管内皮肿瘤组织血管内皮评判脂质体最重要的指标:粒径大小粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：达不到靶向富集，降低毒副反应的目的当前第18页\共有48页\编于星期四\11点多美素®——最先进的滤膜挤出制备技术，粒径及粒径分布更均一，高于国内其他品牌传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法超声波震荡法反相蒸发法有机溶剂注射法清洁剂透析法

国内其他品牌采用的制备方法多美素®采用的方法滤膜挤出制备工艺多美素平均粒径90nm，最大粒径不超过190nm，分布均当前第19页\共有48页\编于星期四\11点脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)正常血管内皮细胞间隙只有2-8nm肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm研究显示平均粒径在100nm-200nm可以显著改善药物在体内的组织分布，向肿瘤组织靶向富集。当前第20页\共有48页\编于星期四\11点PLD50mg/m2q4wks*传统多柔比星60mg/m2q3wks†*直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应†直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到550mg/m2。脂质体阿霉素vs.普通多柔比星：

乳腺癌III期临床试验研究设计转移性乳腺癌的一线治疗(IIIB/IV期)开放，多中心分层既往接受过蒽环类辅助化疗心脏危险因素O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.随机化分组N=50968个国际研究中心当前第21页\共有48页\编于星期四\11点O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PFS[6.9versus7.8months,respectively;hazardratio(HR)=1.00;95%confidenceinterval(CI)0.82–1.22]OS(21versus22months,respectively;HR=0.94;95%CI0.74–1.19).脂质体阿霉素对比普通多柔比星疗效相当当前第22页\共有48页\编于星期四\11点PLDvs.普通多柔比星：心脏毒性更低O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PLD(N=254)普通多柔比星(N=255)LVEF降低LVEF降低+

充血性心力衰竭的症状/体征

仅有LVEF降低10010481038无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的症状/体征22由于心脏事件而终止治疗的患者数636当前第23页\共有48页\编于星期四\11点PLDvs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.当前第24页\共有48页\编于星期四\11点脂质体阿霉素的临床优势药动学优点AUC分布T½分布容积清除率可入BBB血浆中93%-98%阿霉素

以脂质体形式存在有助克服MDR胞内浓度作用P-糖蛋白不良反应:心脏毒性、骨髓抑制、脱发

药物瘤内累积药物作用时间当前第25页\共有48页\编于星期四\11点三.脂质体阿霉素在淋巴瘤

治疗中的临床应用

当前第26页\共有48页\编于星期四\11点Zaja–研究设计DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)新诊断的老年患者(60岁)，CD20+弥漫大B细胞淋巴瘤分级II-IV或有较大病灶/疾病中位年龄69岁(范围60-75岁)使用国际预后指数将患者进行分层低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反应率主要研究终点:I期I,单臂,探索性研究6个疗程脂质体多柔比星30mg/m2IV第1天Q3W(在传统CHOP-R中替换多柔比星)泼尼松:100mg/d,po,第1-5天环磷酰胺：750mg/m2,iv,第1天长春新碱:

1.4mg/m2,iv,第1天利妥昔单抗:375mg/m2，第8天（第1周期），之后周期在治疗前使用当前第27页\共有48页\编于星期四\11点含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180当前第28页\共有48页\编于星期四\11点F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–218065.5%68.5%含PLD的CHOP方案两年EFS和OS分别为65.5%和68.5%当前第29页\共有48页\编于星期四\11点含PLD的CHOP方案安全性良好F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180LVEF与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好当前第30页\共有48页\编于星期四\11点XBCA0193-08325-3作者N疾病中位年龄(岁)反应率反应持续时间/生存期Tsavaris25进展性NHL79ORR100%(CR52%;PR48%)TTP:26月中位生存期32月Aviles*20新诊断的弥漫大B淋巴瘤64.8CR85%90%2年

生存期Topilow7新诊断的中危NHL75.1ORR100%(CR71%;PR29%)生存期（从确诊算起）31月Martino33弥漫大B淋巴瘤74ORR64%(CR49%;PR15%)预估的1年

生存期55%Chanan-Khan†7新诊断的NHL72ORR100%(CR71%;PR29%)NAKeilholz8高危NHL83ORR87%(CR50%;PR37%)NATsavarisetal.AnticancerRes2002;Avilesetal.MedOncol2002;Topilowetal.PosterPresentationatASCO2003;Martinoetal.H不良反应matologica2002;Chanan-Khanetal.Blood2001;Keilholzetal.Onkologie2000*Bleomycinwasincludedinregimen;†3患者received美罗华

脂质体多柔比星联合方案用于淋巴瘤当前第31页\共有48页\编于星期四\11点XBCA0193-08325-44作者分期N疾病方案平均年龄反应率OS,EFS,TTPGiordano1retro34弥漫大B-细胞NHLR-CCOP74.5ORR76%(CR71%;VGPR5%)3年:83.7%OS56%EFSRodriguez2

II30弥漫大B-细胞NHLDRCOP75ORR100%CR93%PR7%未报道Pro3II32新诊断的TCLHCVID脂质体多柔比星交替使用MTX/ARA-C54ORR87%(CR59%,PR28%)中位TTP188天Czuczman4I/II36/42复发/难治BCL脂质体多柔比星/美罗华63ORR64%(CR44.4%,PR19.4%)中位TTP10.4月1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.没有进行统计学上的对比。这些研究均为独立进行的研究。3ProB,etal.Blood.2007;110(11):1013a.Abstract3456.(ASHPoster2007).4CzuczmanMSetal.Blood2007.110(11):411a-412a,Abstract1369.(ASHPoster2007)脂质体多柔比星联合方案用于淋巴瘤当前第32页\共有48页\编于星期四\11点Giordano1N=34Rodriguez2N=34Pro3N=32Czuczman4N=361-2级3级4级总体血小板减少症--312中性粒细胞减少症17172412贫血--23-中性粒细胞性发热--7-发热(非中性粒细胞性)-6--皮肤毒性-3-3心脏毒性2*1名患者LVEF降低-0房前心律不齐(可逆转)-8--低血压(可逆转)-1--胸痛(可逆转)-1--感染3---手足综合症-3--疲劳-4--DVT-2--神经病变-2--黏膜炎1---1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.

2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.3ProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456).4CzuczmanMSetal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).*2患者之前存在心脏病当前第33页\共有48页\编于星期四\11点Bartlett-研究设计DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.脂质体多柔比星10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W长春瑞滨15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他滨800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3W复发或难治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可测量的疾病)N=91之前未进行过造血干细胞移植(n=51)之前进行过造血干细胞移植(n=40)患者按照之前进行过或未进行过造血干细胞移植进行分层，并分别进行评价2-6疗程*最大耐受剂量,反应率,安全性主要研究终点:I-II期,开放性标记的,复发HD的合作组研究*有反应的患者允许在2疗程以后停药以进行造血干细胞移植当前第34页\共有48页\编于星期四\11点XBCA0193-08325-6XBCA0147-07348-25之前未接受造血干细胞移植之前接受过造血干细胞移植n=51n=40脂质体多柔比星15mg/m2第1和第8天Q3W

10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他滨1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2

第1和第8天Q3W长春瑞滨20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2

第1和第8天Q3WBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

剂量限制毒性:黏膜炎(未接受过移植的),发热性中性粒细胞减少症(移植之后的)Bartlett研究——使用剂量当前第35页\共有48页\编于星期四\11点XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干细胞移植n=516144.5-75.8之前接受过造血干细胞移植n=407557.8-87.9Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应关键词:ORR:总体反应率Bartlett研究——有效性当前第36页\共有48页\编于星期四\11点XBCA0147-07348-253/4级(%)3/4级(%)之前未接受造血干细胞移植

之前接受过造血干细胞移植白细胞减少症3316中性粒细胞减少症6351发热性中性粒细胞减少症711血小板减少症1443感染55口腔炎230Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

Bartlett研究——安全性性当前第37页\共有48页\编于星期四\11点与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率是相当的对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效对于复发性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一种有效且耐受良好的移植前挽救治疗方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.Bartlett研究——结论当前第38页\共有48页\编于星期四\11点NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐当前第39页\共有48页\编于星期四\11点当前第40页\共有48页\编于星期四\11点四.建议的脂质体阿霉素的临床应用当前第41页\共有48页\编于星期四\11点适用人群：化疗含传统蒽环类药物的方案，可

用多柔比星脂质体替代传统阿霉素体力状态评分较差患者；器官功能低下，左心室功能不全或具有心脏毒性风险高危因素并应用传统蒽环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以下应用传统蒽环类药物心脏病患者；年龄≧60岁的老年患者；需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青少年患者；当前第42页\共有48页\编于星期四\11点心脏毒性高危因素AmJCardiol2013;112:1980–1984ThecumulativeanthracyclinedoseChestradiotherapyAfrican-AmericanethnicityVeryyoungorveryoldageDiabetesHypertensionVeryhighorverylowbodyweight,