高血压与冠心病专题

高血压与冠心病专题2006年高血压研究思考RAS系统抑制剂是否能过延缓正常高值血压、IGT患者病程的进展？2.亚洲高血压临床试验的启示？目标:每天15mg雷米普利是否可以预防糖尿病发生？ 每天8mg罗格列酮是否可以预防糖尿病发生？设计:2X2析因,双盲RCT入选:30岁+;IGT(FPG<7&2hr7.8-11)/orIFG(FPG6.1-6.9)病例:5269在191中心，21国家，随访3年终点:糖尿病事件（FPG>7or2hr>11.1）或死亡**becauseundiagnoseddiabetesmaybemorefrequentinthosewhodiethaninthosewhodonotDREAM试验雷米普利:一级终点雷米普利N=2623安慰剂N=2646HR(95%CI)P一级终点475(18.1)517(19.5)0.91(0.81-1.03)0.15糖尿病449(17.1)489(18.5)0.91(0.80-1.03)0.15由医生诊断糖尿病74(2.8)78(3.0)0.95(0.69-1.30)0.75死亡31(1.2)32(1.2)0.98(0.60-1.60)0.93TROPHY试验设计安慰剂n=391安慰剂生活方式咨询生活方式咨询坎地沙坦（16mg）n=381安慰剂第1年和第2年第3年和第4年合格期血压：130~139/85-89mmHg坎地沙坦（n＝381）安慰剂组（n＝391）发生临床高血压例数208240随访2年时13.6％40.4％随访4年时53.2％63.0％研究人群：正常高值高血压患者进展到高血压的随机双盲研究发展为临床高血压的比例TROPHY试验引发的思考研究中由于69%的研究对象符合进展到I期高血压的终点，该研究未能准确地认定药物有持续效应TROPHY研究者们并未建议高血压前期这采用药物治疗，如将高血压的治疗阈由传统的140/90mmHg改为正常高值的血压范围，这将大大增加医疗费用。高血压前期应予其他危险因素或血管病的表型一起进行探究，可能有利于揭示临床预后个别专家警示“药物治疗能防止由高血压前期发展为高血压的研究可能是一种错误的结论。提出应组织一个及制药公司没有关系的统计学和临床试验专家委员会，讨论关于今后高血压的预防研究应当如何开展？怎样报告？以得出共识。TROPHY试验引发的思考2006年世界高血压联盟呼吁:

降压达标是高血压治疗的关键Treattogoal！降压达标，需要多药联合治疗高血压的药物治疗从上世纪50～60年代的“套餐疗法”，70～80年代的“序餐方法”（阶梯方法），发展至90年代以后的“自助餐疗法”，完全实现了从单药治疗向多药联合治疗的转变。胡大一健康报大多数病人都是应用两种或更多的药物来使血压达到目标水平的2005年中国高血压防治指南CCBs为基础降压联合治疗方案最新证据证实优化选择INSIGHT:拜新同降压安全有效，并且比利尿剂更有效改善代谢、延缓冠脉钙化进展、减少新发糖尿病BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72ASCOT:CCB，必要时加上ACEI，比ß阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好、新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的依从性Lancet.2005Sep10-16;366(9489):907-13.VALUE:两种治疗方案都达到很好的血压控制结果，但CCB组血压下降更显著，特别在试验早期Lancet.2004Jun19;363(9426):2022-31.1、CCB+利尿剂vsARB+利尿剂（CASE-J

研究）2、ARB+CCB及ARB对比研究(NICE-研究)3、不同CCB+同种ARB对比研究(ADVANCE研究）2006年公布的几个亚洲试验评价坎地沙坦降压治疗对生存率的影响ISH2006FukuokaJapanCandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapanCASE-J试验CASE-J试验流程1个月记录血压

知情同意书记录血压登记加入利尿剂、β-受体阻滞剂等逐步增加坎地沙坦剂量坎地沙坦4～8mg/日氨氯地平2.5～5mg/日逐步增加氨氯地平剂量3年或3年以上加入利尿剂、β-受体阻滞剂等血压的变化坎地沙坦：162.5±14.2/

91.6±11.0→134.4±13.0/76.2±9.7（4年）氨氯地平：163.2±14.2/91.8±11.4→133.2±11.8/76.4±8.2（4年）基线6121824303642486080100120140160180平均值±标准差收缩压舒张压（mmHg）（月份）坎地沙坦氨氯地平坎地沙坦（n=2354）0.9690.4340.2820.6800.2300.3481341161431911（5.7％）（0.5％）（2.6％）（1.8％）（0.8％）（0.5％）134155047277（5.7％）（0.6％）（2.1％）（2.0％）（1.1％）（0.3％）氨氯地平（n=2349）危险比事件P值

心血管事件的比较

支持ARB支持CCB410.520.254.05心血管事件猝死脑血管事件心脏事件肾脏事件血管事件CASE-J试验重要意义

再次证明降压是心血管获益的关键心血管获益及降压幅度相当目标血压20-59岁:<130/85mmHg60-69岁:<140/90mmHg70-79yrs:<150/90mmHg坎地沙坦8mg/天坎地沙坦12mg/天坎地沙坦8mg/天硝苯地平控释片20mg/天+基线治疗:8周双盲:8周随机分配日本的推荐用药剂量坎地沙坦:4-12mg/天硝苯地平控释片:20-40mg/天Jhypertens.2005;23:445-453.NICE-联合用药研究Mean±S.D,*:P<0.05(vs.8周),#:P<0.001(联合用药方案

vs.单药增加剂量)0周12周8周16周70747472*72747472*607590心率

(bpm)149*152154156140*143*15315393*93*969789*90*979775100125150175血压

(mmHg)收缩压舒张压####心率基线双盲●:CCB+ARB联合用药方案

(n＝130）●:坎地沙坦单药增加剂量

(n＝128）JHypertens.2005;23:445-453.NICE试验：对UAE的影响对微白蛋白尿阳性的患者*的亚组分析*:ESH-ESC2003criteria男性UAE≧22mg/gCr;女性UAE≧31mg/gCrP<0.05P<0.05NSNS8周（之前）16周（以后）坎地沙坦加量（n=52）拜新同+坎地沙坦（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）NICE-联合用药研究意义CCB+ARB更有效降低血压硝苯地平控释片联合ARB降低蛋白尿优于ARB加量

（ADalatCRandVAlsartaNCost-Effectiveness）比较两种重要长效CCB对亚洲人群降压疗效的研究IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.N40mg+V80mgN40mg+V40mgN20mg+缬沙坦((V)40mg硝苯地平控释片(N)20mgW/OA5mg+V80mgA5mg+V40mgA2.5mg+缬沙坦((V)40mg氨氯地平(A)2.5mg随机分配16周12周8周4周0周-2周研究设计IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.研究背景JSH2000：CCB加ACE抑制剂/ARB是重要的联合治疗方案钙通道阻滞剂和ARB在日本应用广泛硝苯地平控释片和氨氯地平在日本是最广泛应用的CCB目前尚没有采用双盲方法、头对头比较基于CCB的联合治疗效果IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.研究过程客观公正随机随机表由BiometryAdministrationGroup（生物测量控制小组）用随机程序生成双盲经过至少2周的停用降血压药物的洗脱期后，入选患者按照双盲原则被随机分组第三方监控研究所有参加机构均通过伦理审查并在伦理委员会监控下完成IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.硝苯地平控释片组氨氯地平组硝苯地平控释片组降压幅度

优于氨氯地平组清洗期双盲治疗收缩压-2周0周4周8周12周

16周治疗结束舒张压159162141*130*128*128*135*9910088*84*80*80*80*160101162102148*94*139*89*133*86*135*135*86*##86*mmHg6080100120140160180*P<0.05（及0周比较）#P<0.05（组间比较）########IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.硝苯地平控释片组血压达标率优于氨氯地平组提高舒张压达标率76.8％50.2％提高收缩压达标率43.9％提高整体达标率P值均<0.001硝苯地平控释片组氨氯地平组IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.69.8％48.5％75.1％50.0％61.2％34.6％硝苯地平控释片组的患者使用更少的剂量达到了更好的降压疗效0%50%100%研究第16周时所有患者CCB使用情况氨氯地平组（n＝251）加量至40mg20mg加量至5mg2.5mg硝苯地平控释片组（n＝235）47.6％25.9％52.4％74.1％为达到目标血压，有更多氨氯地平组的患者需要剂量加倍（P<0.05）IkuoSAITO,TakaoSARUTA,HypertensionResearch.2006.29:789-796.ADVANCE试验证明，不同的药物或者说不同的联合治疗措施之间有着显著的差异，这对于我们进一步选择更好的药物进行降压治疗提供了依据。它证明不同的降压措施在相同的人群中的降压达标率有着高达26.5%的差异，这对于整体人群的血压控制以及减少心脑血管事件都有着重要的参考价值。2006亚洲试验的启示亚洲高血压人群：1、CCB仍作为主要基础治疗药物2、CCB及ARB在长期高血压的治疗中所获得靶器官改善可能不同。3、硝苯地平控释片+RAS系统抑制剂体现更好的降压疗效和降低蛋白尿4、不同的药物或者说不同的联合治疗措施之间有着显著的差异从降压达标到平稳降压越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动JournalofClinicalCardiology,2005.03.

60801001201401601808am1012141618202224246810am动态血压（mmHg）NOYES高科技控释技术及经典药物的完美结合SwansonDR,BarclayBL,WongPSL,etal.NIfedipinegastrointestinaltherapeuticsystem.AmericanJournalofMedicine1987;83(Suppl.6B):3-9.拜新同T/P比率显著高于其他降压药物ZanchettiA.JHypertens1994;12(suppl8)S97.ZANNADF,MATZINGERA,LARCHEJ,Am.J.Hypertens.1996,vol.9,no7,pp.633-643.020406080100120拜新同氨氯地平贝那普利非洛地平缓释片收缩压舒张压40%30%-45%收缩压舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压FDA规定低限为50%101.8％88.2％63.0％67.0％T/P比率（％）拜新同不刺激交感神经活性

优于非洛地平及氨氯地平20035050001234567891011122003505000123456789101112去甲肾上腺素水平（pg/ml）时间（小时）硝苯地平控释片氨氯地平初次给药用药六周后P<0.05血浆去甲肾上腺素浓度(pg/ml)4003002001000P<0.05拜新同®非洛地平缓释片061830周LeenenFH;MyersMG;JoynerCD;ToalCB*CanJcardiol2002Dec;18(12):1285-1293JacquesdeChamplain,MariaKaras,PaulNguyen,JournalofHypertension1998,16:1357–1369.总结亚洲试验证明：CCB目前仍作为亚洲人群的基础降压药物，以CCB为基础的联合获得进一步的血压及事件降低的益处降压达标是高血压治疗的关键高血压治疗已经进入优化治疗方案时代，日本试验提示以硝苯地平控释片为基础的联合治疗在降压疗效上优于以氨氯地平为基础的联合治疗拜新同降压疗效突出，TP比率最高，在联合治疗中具有重要地位《中国慢性稳定性心绞痛指南》

新指南新启示冠心病死亡人口：中国列世界第二印度、中国和俄罗斯是世界上冠心病死亡人口最多的3个国家2005年WHO心血管疾病调查报告规范冠心病/稳定型心绞痛治疗

迫在眉睫中国慢性稳定型心绞痛诊疗新指南

于2007年3月颁布指南提供了在一般情况下适用于大多数患者的诊疗策略，从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防，进而改善冠心病的预后。努力推广和贯彻指南，无疑将规范和提高心绞痛诊治水平，进而改善冠心病的预后。摘自2007年3月第35卷第3期ChinJCardiol,March2007高润霖院士述评中华心血管杂志2007年3月冠心病的治疗方式60年代末，出现CABG手术11977年，美国医生Grlintzig创立PTCA手术1但是，药物治疗仍是冠心病治疗的基础2中华内科杂志1998年5月第37卷第5期ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.January2006Vol.26No.2.调脂药物抗栓药物ACE抑制剂ß受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂钙通道阻滞剂迄今：PCI未能表现出更多临床益处稳定型冠心病患者在接收了最佳的药物治疗后，PCI手术不能降低患者死亡、心梗或其他主要心血管事件的风险。一级终点：全因死亡和非致死性心梗的联合发生率最新COURAGE试验：WilliamE.Boden,RobertA.O’Rourke,KoonK.Teo,etal.NEnglJMed2007;356.COURAGE试验

稳定性心绞痛

经皮冠脉介入治疗(PCI)+药物治疗vs单纯药物治疗结论：

1)PCI不能预防心肌梗死或死亡的发生

2)对稳定性心绞痛患者采用药物治疗及采用PCI+药物治疗同样有效

3)与药物治疗相比，PCI+药物治疗可减少心绞痛症状PEACE研究：ACEI未能改善主要终点3025201510５00123456主要终点事件累计发生率安慰剂（22.5%）ACEI(21.9%）随机化后时间（年）群多普利对照组413239903719348630271929891415840173752350630791963969(%)

NEnglJMed351(20):2058-2068RR=0.96(0.88~1.06)P=0.43PEACE研究：结论左室功能尚好、正在接受当代标准治疗、发生心血管病事件危险性已经很低的稳定性冠心病患者，加用ACE抑制剂不能提供进一步心血管保护效益这类患者并非都需要接受ACE抑制剂治疗来减少心血管病死亡、心肌梗死或冠状动脉重建治疗NEnglJMed351(20):2058-2068AHA/ACC2006年更新：冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者二级预防指南：ACEI的地位因为PEACE有所下降ACE抑制剂应用于所有LVEF40%、糖尿病或慢性肾病的患者，除非有禁忌证ACE抑制剂可考虑用于所有其他患者在LVEF正常、各种心血管病危险因素已经得到良好控制、血管重建治疗已经实施后的低危患者，ACE抑制剂可选择是否使用IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBJ.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-2139长效CCB在冠心病/稳定型心绞痛的治疗地位究竟如何？世界上第一个稳定性心绞痛指南：

1999年ACC/AHA/ACP-ASIM稳定性心绞痛指南RaymondJ.Gibbons,KanuChatterjee,JenniferDaley,etal.Circulation

1999;99;2829-2848.CCB和/或长效硝酸盐作为β受体阻滞剂禁忌时的替代治疗(证据等级:B)

当单独使用β受体阻滞剂治疗无效时，采用CCB和/或长效硝酸盐及β受体阻滞剂的联用方案(证据等级:B)

当采用β受体阻滞剂作为初始治疗出现不适副作用时，使用CCB和/或长效硝酸盐作为替代治疗(证据等级:C)中国新指南主要参考了美国、欧洲等制定的同类指南，但并未照搬，而是吸纳近期发表的大量循证医学证据，同时结合了我国的实际情况。ChinaMedicalTribune.2007.04.12.中华心血管杂志2007年3月中国慢性稳定型心绞痛指南的亮点鉴于ACTION研究表明控释硝苯地平可减少血管重建，亚组分析显示，对合并高血压的冠心病患者可使一级终点相对危险下降，本“指南”建议长效钙拮抗剂可作为初始治疗药物，而不一定在其他药物无效后使用或加用，此点及国外指南有所不同。高润霖院士摘自2007年3月第35卷第3期ChinJCardiol,March2007高润霖院士述评ACTION研究赋予了CCB全新的活力ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSPoole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.ACTION：研究特点第一项有症状心绞痛患者以安慰剂作对照的临床试验采用硝苯地平控释片（拜新同®）研究者设计和启动试验、分析和解释资料独立的指导委员会和管理机构（SOCARResearch）多中心随机双盲（19个国家，291所医学中心）7665例患者,平均随访4.9年Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31试验方法在冠心病强化基础治疗之上加用安慰剂qdn=3

840在冠心病强化基础治疗之上加用拜新同®30–60mgqdn=3

825012345年研究结束7

665例稳定型心绞痛患者6Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.入选患者均接受了强化的冠心病基础治疗基线用药情况(%)患者(%)抗心绞痛99降脂治疗68阿司匹林86ß-受体阻滞剂80Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.拜新同®进一步降低冠心病心衰和冠脉重建致残性卒中心衰顽固性心绞痛冠脉造影CABGPTCA变化百分比(%)*差异有统计学显著性-30-25-20-15-10-50-14-21%-822％*-29％-18％-8％-14％**Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.合并高血压的患者受益更多

一级有效性终点事件包括：任何原因导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、需要住院的新发心力衰竭、致残性脑卒中、外周血管重建治疗13%P<0.05一级终点LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.

新发心衰顽固性心绞痛任何卒中或TIA致残性卒中冠脉造影拜新同®组终点事件的变化率(%)冠心病伴高血压患者：

拜新同®显著降低各项心脑血管事件*P值均小于0.05-50-40-30-20-100LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.*-38％*-33％*-28％*-23％*-16％0123450123456

发生临床事件比率(%)拜新同®组对照组独特优势：拜新同®显著减少冠心病新发心衰年P=0.01529%LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.IntJClinPract.2006，60(10):1281-6.致残性卒中全体患者（P＝0.10）高血压亚组（P＝0.029）任何卒中或TIA全体患者（P＝0.00063）高血压亚组（P＝0.0056）拜新同更优对照组更优风险比（95%CI）0.51.0显著减少CHD伴高血压致残性卒中发生率严格的诊断指征（卒中发作后30天仍然存在的功能性损伤，或发作后30天内的卒中死亡）独特优势：拜新同®显著减少冠心病卒中发生率33%22%28％ACTION是目前第一个证实长效CCB具有降低高危人群新发心力衰竭危险作用的研究LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.ACTION研究是目前第一个也是唯一一个证实CCB在长期治疗稳定型心绞痛患者时能显著降低卒中发生率的大规模临床研究IntJClinPract.2006，60(10):1281-6CAMELOT

ComparisonofAmlodipinevsEnalapriltoLimitOccurrencesofThrombosisPoole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.NissenSE,etal.JAMA.10;292(18):2217-25.Nov2004.ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITS两项长效CCB治疗冠心病的临床研究比较ACTION及CAMELOT

患者基线资料比较：ACTION入选患者更高危CAMELOT氨氯地平组

(n=663)ACTION拜新同组（n＝3825）年龄（岁）57.3(9.7)63.5(9.3)血压（mmHg）130/78137.3/79.9心肌梗死病史37.4%52%(1,974)心绞痛8.1%93%(3,544)Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.NissenSE,etal.JAMA.10;292(18):2217-25.Nov2004.正常脂肪条纹粥样硬化斑块临床无症状稳定型心绞痛入选患者的冠状病变程度不同

CAMELOT:心绞痛发作仅占8.9%至少有1处造影中可见>20%的原位冠状动脉内狭窄损害ACTION入选患者血管状态动脉粥样硬化斑块ACTION试验入选患者为动脉粥样硬化晚期ACTION：心绞痛发作占93%泡沫细胞脂纹中间损伤粥样斑块纤维斑块复杂病变/破裂冠脉管腔狭窄超过50％或75％以上终点设置不同：ACTION及CAMELOT研究ACTIONCAMELOT观察人群心功能正常的冠心病患者（N＝7665）心功能正常的冠心病患者（N＝1991）观察时间平均5年，最长6年最长时间2年一级终点全因死亡、心梗、心衰、致残性脑卒中、顽固性心绞痛、外周血管重建心血管死亡，非致死性心梗，心搏骤停复苏，冠脉重建，心绞痛入院，充血性心衰入院，致死或非致死性卒中或TIA，任何新诊断的外周血管疾病Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:849–57.NissenSE,etal.JAMA.10;292(18):2217-25.Nov2004.及ACTION试验相比较，CAMELOT试验观察时间短，患者人数较少，一级终点包括了更宽泛的心血管事件三项相似的冠心病研究比较PEACEACTIONCAMELOT全因死亡-11%(P=0.13)+7%(P=0.41)+14%(P=0.82)心血管病死亡-5%(P=0.67)+1%