从临床证据看KRAS野生型mCRC一线治疗靶向药物选择中心发言课件

从临床研究谈不可切除KRAS野生型mCRC患者一线治疗选择从临床研究谈不可切除KRAS野生型mCRC患者一线治疗选择主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗±靶向化疗±靶向复发不可切除潜在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益1.Giantonio,etal.JCO2007;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.Masi,etal.ESMO2012;4.Koopman,etal.ASCO2013

5.Hurwitz,etal.NEJM2004;6.Saltz,etal.JCO2008;7.Guan,etal.ChinJCancer2011

8.Tebutt,etal.JCO2010;9.Cunningham,etal.LancetOncol2013;10.

Karapetis,etal.NEJM2008

11.VanCutsem,etal.JCO2011;12.Heinemann,etal.ASCO2013;13.Amado,etal.JCO2008

14.Peeters,etal.JCO2010;15.Douillard,etal.NEJM2013;16.VanCutsem,etal.JCO2012;17.Grothey,etal.Lancet2012贝伐珠单抗

西妥昔单抗

帕尼单抗

阿柏西普

瑞戈非尼

3111086420VELOUR16CORRECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L‡FIRE-312CRYSTAL11

CO.1710PRIME15Study18114Study40813*进展后;ǂ或后线治疗9AVEX9AGITGMAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5

CAIRO34*

BEBYP3*ML18147(TML)2*E320013贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益1.Gia6项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗相比显著延长OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-126项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合多项研究表明：KRAS

WT患者

一线应用抗EGFR单抗与贝伐珠单抗，总体OS相当1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO2009

4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO20117.SchwartzbergLS,etal.2013ASCOAbstract3631.8.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.Cet=西妥昔单抗；Pani=帕尼单抗；C=卡培他滨；B=贝伐珠单抗；M=丝裂霉素a.VanCutsem,etal.JCO2011;b.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011

c.Maughan,etal.Lancet2011;d.Tveit,etal.JCO2012;e.Douillard,etal.ASCO2011中位OS(月)30252015105022.4Bev+XELOXCAIRO-22

(n=156)28.0Bev+XELOX/

XELIRIAIO-06044

(n=100)24.5Bev+奥沙利铂化疗PACCE3

(n=203)19.8vs20.0CB或CBMMAX5,6

(n=224)27.7Bev+IFLAVF2107g1

(n=152)+Bev+FOLFIRIFIRE38

(n=492)25.0Cet+FOLFIRICRYSTALa

(n=666)+23.5vs20.0OPUSb

(n=179)Cet+FOLFOX4–22.8vs18.5COINc

(n=729)Cet+FOLFOX/XELOX–17.0vs17.9NORDICVIId

(n=304)Cet+

FLOX–20.1vs22.0PRIMEe

(n=656)Pani+FOLFOX4–23.9vs19.7Cet+FOLFIRIFIRE38

(n=492)28.7+–多项研究表明：KRASWT患者

一线应用抗EGFR单抗与贝主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较一线治疗二线治疗跨线治疗后线/挽救治疗OSPFSOSPFSOSPFSOSPFS贝伐珠单抗1–5，15

––西妥昔单抗6–9*

––

帕尼单抗10–13*

–––

阿柏西普14––

––––瑞戈非尼15––––––

靶向治疗药物临床研究生存获益比较Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008

3.Kabbinavar,etal.JCO2005;4.Tebbutt,etal.JCO2010;5.Giantonio,etal.JCO2007

6.VanCutsem,etal.JCO2011;7.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;8.Langer,etal.ESMO2008

9.Karapetis,etal.NEJM2008;10.Douillard,etal.ASCO2011

11.Peeters,etal.ASCOGI2012;12.Seymour,etal.ASCO2011;13.Amado,etal.JCO2008

14.VanCutsem,etal.WCGC2011;15.Grothey,etal.ASCOGI201215.ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)

与对照组比较显示显著统计学差异

与对照组比较显示显著统计学差异KRAS野生型数据

*无论KRAS状态，贝伐珠单抗在一线、二线及跨线治疗中均显示总生存获益，但缺乏后线的数据抗EGFR单抗仅在KRAS野生型一线及后线/挽救治疗中显示总生存的获益一线治疗二线治疗跨线治疗后线/挽救治疗OSPFSOSPFSOFIRE3：研究设计及主要结果主要研究终点：ORR62%vs.58%p=0.183（ITT）次要研究终点：PFS10vs.10.3mop=0.547（ITT）HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2qwFOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2静注FIRE3研究并非比较不同靶向治疗顺序的疗效差异主要研究终点为两种靶向药物联合FOLFIRI一线治疗ORR，无显著统计学差异，是阴性研究。，FIRE3：研究设计及主要结果主要研究终点：ORR62%FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0处危险患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治疗时间~5个月(所有三药)中位PFS~10个月PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来的后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一FIRE3：OSHeinemannV,etal.2既往未接受治疗的mCRCKRASWT患者

(n=474)R正在进行的III期STRATEGIC-1研究旨在证实mCRC治疗中靶向药物最优治疗顺序主要终点:疾病控制持续时间

(DDC)次要终点:OS、PFS、TFS、ORR、安全性申办方:GERCOR西妥昔单抗+FOLFIRI研究者选择贝伐珠单抗+FOLFOX贝伐珠单抗+基于奥沙利铂的CT西妥昔单抗(+伊立替康)贝伐珠单抗+FOLFIRI1线*2线3线*按照OPTIMOX方案观念(可能会再次话导治疗)既往未接受治疗的mCRCKRASWT患者(n=474)主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较4.3%外显子

1外显子

2外显子

3外显子

4外显子

2外显子

3外显子

4KRASNRAS12131213611465961117146外显子

1FIRE3RAS基因突变检测1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突变比例突变比例KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者4.3%外显子1外显子2外显子3外显子4外显子2外Numberatrisk

297 218 111 60 29 9 295 214 111 47 18 2Numberatrisk

171 128 71 39 20 6 171 127 68 26 9 1KRAS野生

ITT(N=592)ASCO2013事件数

n/N(%)中位值(months)95%CI FOLFIRI+

西妥昔单抗158/297(53.2%)28.724.0–36.6 FOLFIRI+

贝伐珠单抗185/295(62.7%)25.022.7–27.6HR=0.77

(95%CI0.62–0.96)p(log-rank)=0.017ECC2013事件数

n/N(%)中位值(months)95%CI FOLFIRI+

西妥昔单抗91/171(53.2%)33.124.5–39.4

FOLFIRI+

贝伐珠单抗110/171(64.3%)25.622.7–28.6HR=0.70

(95%CI0.53–0.92)p(log-rank)=0.011RAS*野生型(N=342)FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益OSestimate1.00.750.2500.500 12 24 36 48 60 72Time(months)OSestimate1.00.2500.500 12 24 36 48 60 72Time(months)1.Heinemann,etal.ASCO20132Heinemann,etal.ESMO2013虽然RAS野生型亚组OS显示出更大差异，然而与ITT人群相比，RAS野生型亚组HR下降并不明显（HR=0.77VSHR=0.7）。，Numberatrisk

297 218 111 60而对于KRAS野生而RAS突变的65例患者

应用西妥昔单抗将为OS带来负面影响P=0.004P=0.57P=0.14Heinemann,etal.ESMO2013而对于KRAS野生而RAS突变的65例患者

应用西妥昔单抗将月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外显子2,3或4中的任何KRAS与NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗帕尼单抗+FOLFOXFOLFOX月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRASWT;不同研究中KRAS野生及RAS突变比例差异巨大

需进一步规范检测1.ASCOGI20142.Douillard.etal.NEJM20133.ASCOGI2014

4.ASCOGI20145.ESMO2013各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例不同研究中KRAS野生及RAS突变比例差异巨大

需进一步规范FIRE3研究贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIRASWTn=171RASMTn=3195%-CI95%-CIORR(%)59.651.9–67.158.139.1–75.5PFS(months)10.29.3–11.512.29.7–13.9OS(months)25.622.7–28.620.617.0–28.41.Heinemann,etal.ESMO2013数据显示无论RAS状态，贝伐珠单抗均能使患者获益贝伐珠单抗不受RAS基因状态的影响FIRE3研究贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFCAIRO3ML18147(TML)CO.17;Study408CORRECT贝伐珠单抗

+FOLFIRI5瑞戈非尼8在RAS基因状态不明的情况下

贝伐珠单抗一线及跨线使用，是更有保障的选择PD1PD2PD34线有效治疗二线三线四线1.Koopman,etal.ASCO2013

2.Saltz,etal.JCO2008

3.Tol,etal.N