简垂体瘤术后激素替代严励课件

垂体瘤术后激素替代治疗

严励中山大学孙仙纪念医院内分泌科2016年5月28日1垂体瘤术后激素替代治疗

严励2016年5月28日122垂体瘤特点随着年龄增加，检出率增高意外瘤增多主要为无功能性老年人无功能腺瘤体积较年轻人小，起病隐袭、症状不典型术后垂体功能恢复相对缓慢或难以恢复（垂体功能低下占36～50%）随着年龄增加，术后并发症增加JClinNeurosci.2008;15:1091–1095.NatRevEndocrinol.2010;6:606–608.EndorPract.2013;6:1-20.3垂体瘤特点随着年龄增加，检出率增高JClinNeuros垂体瘤的治疗观察：无功能小腺瘤药物：PRL瘤首选手术：GH、ACTH、TSH瘤和无功能大腺瘤放疗：药物疗效不佳或术后辅助治疗4垂体瘤的治疗观察：无功能小腺瘤4治疗目标抑制激素分泌亢进摘除肿瘤或抑制肿瘤生长纠正视力和视野缺损恢复和保存垂体功能防止肿瘤复发影像学治愈：术后影像学检查未见肿瘤残留内分泌学治愈：在影像学治愈的基础上，术前过度分泌的激素水平恢复正常（理想的治愈标准）5治疗目标影像学治愈：术后影像学检查未见肿瘤残留5术后垂体功能可能的变化功能正常：理想状态功能仍亢进功能低下6术后垂体功能可能的变化功能正常：理想状态6术后易出现垂体功能减退Nomikos：721例垂体无功能腺瘤，术后1年仍存在腺垂体功能减退（包括性腺、肾上腺皮质和生长激素轴）占69%Fatemi：444例不同类型垂体腺瘤，术后功能减退占50%曾梅芳：215例内分泌科就诊的术后患者随访中，腺垂体功能减退高达54%（性腺36.7％、肾上腺皮质32.6％、甲状腺28.4％）ActaNeurochir.2004;146:27-35.Neurosurgery.2008;63:709-718.中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.7术后易出现垂体功能减退Nomikos：721例垂体无功能腺瘤术后腺垂体功能减退受累的顺序

GH促性腺激素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素8术后腺垂体功能减退受累的顺序

8术后激素替代的重要性恢复和维持正常的机体生理功能避免发生相关的病理情况

肾上腺功能减退：低血糖、低血钠等甲减：血脂异常→动脉粥样硬化避免发生相关危象改善和提高生活质量9术后激素替代的重要性恢复和维持正常的机体生理功能9垂体功能减退的症状症状非特异：易漏诊与机体功能减退症状重叠：乏力、纳差、畏寒、脱发、性欲减退、记忆力变差、多尿也可无任何临床症状无明显不适的患者中，有近1/3进行评估后被诊断为腺垂体功能减退可在急性应激时突发垂体危象:肾上腺危象，粘液性水肿昏迷Neurosurgery.2008;63:709-718EndocrinolMetabClinNorthAm.2008;37:235-236.中华内分泌代谢杂志.2011;27:883-886.10垂体功能减退的症状症状非特异：易漏诊Neurosurgery如何早期发现？无论术前垂体功能是否正常，术后是否有症状，术后均应进行垂体功能的评估诊断主要依据激素的测定必要时行兴奋试验11如何早期发现？无论术前垂体功能是否正常，术后是否有症状11何时进行评估？术后：尽早，决定是否需要立即进行糖皮质激素的替代，手术效果的判定术后3个月：暂时or永久，决定激素替代的时间鞍区手术后3个月后垂体功能基本稳定，术后1年功能不全不会再出现明显的改善终身随访：特别是联合放疗者（激素剂量的调整）

12何时进行评估？术后：尽早，决定是否需要立即进行糖皮质激素的1评估结果的关注点前叶或/及后叶哪条轴线（替代的种类）单条或

多条（替代的数量、先后）严重程度（替代的急缓、强度、剂量）暂时或

永久（替代的时间）13评估结果的关注点前叶或/及后叶13激素替代的方法原则尽量模拟生理状态、缺什么补什么、缺多少补多少、最小有效剂量、个体化顺序先前叶→后叶糖皮质激素→甲状腺激素→性激素？→GH？具体内容补什么、怎么补、何时补、补多少、补多长时间、如何监测、如何调整14激素替代的方法原则14术后激素替代的现状替代现状肾上腺皮质功能减退15%未行激素替代甲状腺功能减退20%未行替代；开始替代的中50％替代不足量性腺功能减退替代率仅为13.3%-35.9%中国一项对215例内分泌科就诊的垂体瘤术后患者随访中华内分泌代谢杂志.2012;28:546-550.术前未系统评估垂体功能，直接手术术后未再评估、替代和随访随访时间过短替代不足15术后激素替代的现状替代现状肾上腺皮质功能减退15%未行激素替糖皮质激素替代1616术后1周内应早评估结果判定：非应激情况下有否肾上腺皮质功能减退？中华内分泌代谢杂志.2012;28:96－1028AMPlasmaCortisol<3

ug/dL=diagnostic3～20

ug/dL=indeterminant>20

ug/dL=excludesACTH兴奋试验

Riseof<9ug/dLdiagnostic17术后1周内应早评估有否肾上腺皮质功能减退？中华内分泌代谢杂志肾上腺皮质功能减退治疗一经诊断，应即开始糖皮质激素替代一般不需补充盐皮质激素糖皮质激素用量和生理剂量相当

■氢可20～30mg/d，分2～3次

■强的松5～7.5mg/d，8Am2/3和4Pm1/3

■不推荐使用甲强龙或地塞米松18肾上腺皮质功能减退治疗一经诊断，应即开始糖皮质激素替代18糖皮质激素的剂量调整最小有效剂量部分患者术后有明显激素撤退表现，与肾上腺皮质功能减退症状相似，可按正常剂量的上限分次给予，症状可在术后1个月内缓解如症状十分严重，糖皮质激素用量可稍高于替代剂量，但应尽快逐步减少至替代剂量，最好在术后1个月内完成19糖皮质激素的剂量调整最小有效剂量19如何判断已经替代足量自我感觉：症状体征（血压）尚缺乏客观的实验室检查评判标准血钠、血钾、血糖激素水平20如何判断已经替代足量自我感觉：症状20特殊情况注意加强患者教育：不可随意停药发热、腹泻、感冒等情况剂量可增1～3倍，病情稳定后再恢复生理剂量恶心、呕吐不能口服时，静脉使用氢可妊娠：剂量需调整大手术、严重创伤等：应激剂量21特殊情况注意加强患者教育：不可随意停药21何时停药?避免长期超生理剂量停药标准：当晨间血皮质醇或皮质醇对ACTH的反应>500nmol/L（18ug/dl）时，则可停药部分患者需要18个月或更长时间或终身停药后，仍应密切监测22何时停药?避免长期超生理剂量22甲状腺激素替代2323甲状腺功能减退的诊断FT4↓TSH:降低、正常或轻度增高（＜10mIU/L）注意排除低T3、低T4综合征24甲状腺功能减退的诊断FT4↓24甲状腺功能减退的治疗药物：L-T4替代目标：FT4在正常中值25甲状腺功能减退的治疗药物：L-T425L-T4使用方法

小剂量开始，6.25～12.5μg/d开始，缓慢加量至有效剂量最小有效剂量维持需要大剂量（>200ug/d）时,注意漏服可能，偶尔漏服，当天或随即几天内补齐）L-T4的吸收受进食影响（早餐前30～60min服，或晚饭后4小时服）26L-T4使用方法

小剂量开始，6.25～12.5μg/d开始同时有肾上腺皮质功能不全者，宜先补充糖皮质激素，或同时补充年老、心衰、冠心病避免剂量过大治疗初期，每间隔4～6周复查达标后，每6～12个月复查L-T4使用方法

27同时有肾上腺皮质功能不全者，宜先补充糖皮质激素，或同时补充L

性激素替代2828性腺功能减退的诊断结果判定T、E2↓LH↓或→、FSH↓或→EndocrPract.2012;18:209–218.29性腺功能减退的诊断结果判定EndocrPract.201术后性腺功能减退:危害大可引起骨质疏松，骨折发生率增加进行性肌量减少糖尿病发生风险增加焦虑、失眠、记忆力减退贫血更明显的性欲减退及勃起功能障碍30术后性腺功能减退:危害大可引起骨质疏松，骨折发生率增加30术后性激素替代：可有可无？既往观念：尽量不替代治疗现代观念：除生殖细胞肿瘤等与性激素水平明显相关的肿瘤外，其他肿瘤切除术后或减瘤术后可以根据具体情况替代性激素中老年男性雄激素替代治疗：可能有助于提高生活质量、骨密度、肌肉含量和力量31术后性激素替代：可有可无？既往观念：尽量不替代治疗31EndocrPract.2012;18:209–218.32EndocrPract.2012;18:209–2EndocrPract.2012;18:209–218.33EndocrPract.2012;18:209–2前列腺癌或乳腺癌患者红细胞增多症患者严重睡眠呼吸暂停综合征患者良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者严重心脏或肝肾功能衰竭患者PSA>4ng/ml怀疑前列腺癌患者雄激素补充治疗禁忌症34前列腺癌或乳腺癌患者雄激素补充治疗禁忌症34术后性腺功能减退的治疗十一酸睾酮(安特尔)80mg～160mg/天

饭后服药最小有效剂量：症状为主要依据维持时间？缺乏长期使用经验监测PSA：前列腺癌的风险35术后性腺功能减退的治疗十一酸睾酮(安特尔)80mg～160

生长激素替代3636AGHD患者的病因分布7396例AGHD患者中，47%发生于垂体腺瘤，11%由颅咽管瘤导致，3.5％由其他下丘脑—垂体肿瘤引起,17％是特发性的，1.6％为先天性GHD，大约有4％的病例由创伤、浸润性疾病或炎症造成37AGHD患者的病因分布7396例AGHD患者中，47%发生于GlucoseUptakeIncreasedProteinSynthesisGlucoseUptakeFatdepositionProteinSynthesisGluconeogenesisIncreasedOrganandTissuegrowthGH的生理作用38GlucoseUptakeIncreasedProteinGH不足患者身体组成改变身体组成改变脂肪增加瘦体块减少总体水分减少中心性脂肪沉积增加研究显示：生长激素替代治疗（GHRT）能改善身体组成ExpertOpinDrugSaf.2005.4(6):1069-8239GH不足患者身体组成改变身体组成改变ExpertOpin*,P﹤0.05;**,P﹤0.01;***,P﹤0.001(vs.baseline)n=87(52men35women)

JClinEndocrinolMetab92:1442–1445,2007GHRT改善AGHD患者身体组成10年GH替代过程中瘦体块持续增加，总体脂肪下降40*,P﹤0.05;**,P﹤0.01;***,动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加GHRT可以通过降低CIMT和动脉硬度，逆转动脉粥样硬化有研究：6个月的生长激素替代和6个月的生长激素去除后CIMT的变化趋势，提示GHRT对CIMT的有益影响

JClinEndocrinolMetab,May2006,91(5):1621–163441动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加JCl持续GHRT患者（实线）NHP精力评分显著下降（n=17）PGWS活力评分显著上升（n=10）

ClinEndocrinol(Oxf).2002.57(3):363-70.GHRT改善AGHD患者的精力和活力长期未治疗患者（虚线）NHP精力评分上升（n=27）PGWS活力评分无变化（n=21）42持续GHRT患者（实线）ClinEndocrinol(诊断2007年的共识：以下为对成人有效的激发试验ITT试验：金指标但老年人、冠心病、癫痫者慎用其他GHRH＋精氨酸试验GHRH＋GHRP试验胰高血糖素刺激试验ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII43诊断2007年的共识：以下为对成人有效的激发试验Consen诊断标准AGHD诊断试验GH分泌峰值ITT试验﹤3ug/l胰高血糖素试验﹤3ug/lGHRH+精氨酸试验BMI﹤25kg/㎡﹤11ug/lBMI25-30kg/㎡﹤8ug/lBMI﹥30kg/㎡﹤4ug/lConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII生长激素研究学会、欧洲儿科内分泌学会、劳森威尔金斯学会、欧洲内分泌学会、日本内分泌学会、澳大利亚内分泌学会44诊断标准AGHD诊断试验GH分泌峰值ITT试验﹤3ug/l胰哪些人不需要做激发试验？≥三种垂体激素缺乏症及IGF-1低于参考值范围的患者生长激素缺乏的概率高达97%ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII45哪些人不需要做激发试验？≥三种垂体激素缺乏症及IGF-1低于GH作用的生化标志物胰岛素样生长因子（IGF-1）：垂体功能减退症的年轻消瘦患者很好的GHD筛选指标IGF-1水平还跟很多因素有关，如肥胖、营养不良等，IGF-1正常不能排除生长激素缺乏症ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII46GH作用的生化标志物胰岛素样生长因子（IGF-1）：垂体功能GH替代的目的改善身体组成保存骨骼质量维持正常IGF-1水平生理及心理功能最佳状态降低心血管风险因素ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII47GH替代的目的改善身体组成ConsensusguideliEndocrPract.2012;18:209–218.48EndocrPract.2012;18:209–2GH应用方法建议起始剂量逐渐增加剂量，应个体化根据临床表现和生化反应调整剂量治疗作用最大化而副作用最小化年轻男性：0.2mg/天年轻女性：0.3mg/天老年人：0.1mg/天ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII49GH应用方法建议起始剂量年轻男性：0.2mg/天ConsenrhGH治疗的影响因素rhGH治疗与雌激素口服雌激素会削弱GH的作用，从而需高剂量可采用非口服给药ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII50rhGH治疗的影响因素rhGH治疗与雌激素口服雌激素会削弱GrhGH治疗的影响因素rhGH治疗与甲状腺激素GH增加T4到T3的转换GH替代疗法可能显示原已存在的中枢性甲减GH替代治疗致可能需要调整甲状腺激素剂量ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII51rhGH治疗的影响因素rhGH治疗与甲状腺激素GH增加T4到rhGH治疗的影响因素rhGH治疗与糖皮质激素GH和IGF-1可以降低11β-羟类固醇脱氢酶1型的活性GH疗法的启动后可能需要增加肾上腺皮质激素的剂量ConsensusguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultswithGHdeficiencyII52rhGH治疗的影响因素rhGH治疗与糖皮质激素GH和IGF-GH替代禁忌症

过敏活动的恶性肿瘤（颅内肿瘤非活动期，或完成抗肿瘤治疗后）患急性严重疾病EndocrPract.2012;18:209–218.JClinEndocrinolMetab.2011;96:3151–3159.JClinEndocrinolMetab.2011;96:2756–2761.EndocrineReviews.2012,33:314–377.

53GH替代禁忌症

EndocrPract.2012;1疗效监测监测项目监测频率身体组分：体重、身高和BMI治疗初始和每次复诊腰围每年1次双能X-线吸收谱基线水平和之后每2年1次血清IGF-1至少每年1次和剂量调整后6周血脂每年1次空腹血糖每年1次血压每次复诊生活质量评估（力量水平、活力、情绪）治疗初始和每次复诊Consensusguidelinesforthediagnosisandtre