乳腺癌骨转移诊疗专家共识

乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识

（2010

版）1整理ppt背景知识目前缺乏乳腺癌骨转移诊疗规范及专家共识遵循科学性与可行性相结合原则，运用循证医学方法，基于目前研究进展和相关研究数据达成共识，为临床医生提供帮助。参与专家名单总牵头人：孙燕院士于世英教授乳腺癌执笔人：江泽飞教授2整理ppt顾问组成员和起草小组顾问组成员（按姓名汉语拼音排序）冯奉仪中国医学科学院肿瘤医院郭卫北京大学人民医院李龙芸北京协和医院廖美琳上海市胸科医院申文江北京大学第一医院肿瘤中心沈镇宙复旦大学肿瘤医院宋三泰解放军307医院吴一龙广东省人民医院谢广茹天津医科大学肿瘤医院余子豪中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌起草小组（按姓名汉语拼音排序）姜文奇中山大学肿瘤医院内科江泽飞解放军307医院林桐榆中山大学肿瘤医院罗荣城第一军医大学南方医院肿瘤中心任军北京大学临床肿瘤医院沈坤炜复旦大学附属肿瘤医院徐兵河中国医学科学院肿瘤医院于世英华中科技大学统同济医院肿瘤中心3整理ppt专家共识的产生多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。4整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用5整理ppt乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50%骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症骨相关事件包括（SREs)1-3：病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）脊髓压迫骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)骨手术高钙血症1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.6整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用7整理ppt骨转移的诊断方法骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常规检查复发转移乳腺癌患者的常规检查骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/CT/MRI骨活检：必要时可获病理诊断PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法8整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用9整理ppt乳腺癌骨转移的临床表现多发溶骨性病变常见乳癌骨转移特点：骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本身一般不直接威胁生命；有效治疗手段多，未合并内脏转移的生存期相对较长10整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用11整理ppt治疗目标预防和治疗骨相关事件（SREs）缓解疼痛恢复功能，改善生活质量控制肿瘤进展，延长生存期12整理ppt治疗方法化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等双膦酸盐治疗手术治疗放射治疗镇痛和其他支持治疗13整理ppt治疗原则全身治疗为主，参照2010年中国乳腺癌临床实践指南(cNCCN)1化疗内分泌治疗分子靶向治疗双膦酸盐类可以预防和治疗SREs局部治疗控制骨转移症状手术治疗单发骨转移放射治疗1.江泽飞等，《乳腺癌临床实践指南(中国版)》2009年第一版(源自英文版V.1.2009)14整理ppt治疗的原则考虑癌组织ER/PR、Her-2、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌可以首选内分泌治疗疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗Her-2过表达可考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗EubankWB,MankoffDA.SeminNuclMed.2005Apr;35(2):84-99.15整理ppt治疗的原则乳癌骨转移本身一般不直接威胁生命，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗内分泌治疗更适合长期用药，可尽量延长用药时间以延长疾病控制时间持续长期SD应视为临床获益，因为SD＞6月的生存期与CR+PR相同16整理ppt进展缓慢的复发转移乳腺癌特点原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性术后无病生存期较长(如术后2年以后才出现复发转移)仅有软组织和骨转移或无明显症状的内脏转移(如非弥散性肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移)17整理ppt激素反应性乳腺癌特点满足下列条件1项或多项的患者内分泌治疗可能获益原发灶和(或)复发转移灶ER和(或)PR阳性老年患者术后无病间期较长既往内分泌治疗曾获益18整理ppt内分泌治疗方案推荐绝经后复发转移乳腺癌一线内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦二线内分泌治疗可以选择孕激素，如甲地孕酮、甲孕酮绝经前首选化疗，适合或需要内分泌治疗时，可卵巢去势＋芳香化酶抑制剂19整理ppt化疗方案的推荐乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病生存期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗推荐用于转移性乳腺癌化疗药物：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨20整理ppt化疗方案的推荐化疗方案：CMF、CAF/AC、AT、XT、GT辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类：首选AT方案用过A/T类，但不认为A/T耐药：仍可选AT蒽环类辅助治疗失败：XT，GT紫杉类治疗失败：目前尚无标准方案推荐，选择卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，单药或联合化疗21整理ppt放射治疗放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法放疗的主要作用缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险放射治疗方法体外照射放射性核素22整理ppt放射治疗放射治疗缓解骨痛的总有效率59%~88%放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间对于放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍需根据疼痛程度来使用止痛药和双膦酸盐，而且可以根据病情使用负荷剂量23整理ppt体外照射体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法主要适应症有症状的骨转移用于缓解疼痛及恢复功能选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移24整理ppt体外照射骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射注：三种方法缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异单次照射方案费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗单次照射方案尤适于活动及搬动困难的晚期患者1ChowE,HarrisK,FanG,etal.JClinOncol2007,25:1423-1436.25整理ppt放射性核素治疗缓解全身广泛性骨转移疼痛有效，但是骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢（约12周）26整理ppt手术治疗治疗方法：固定术、置换术和神经松解术治疗选择固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周预防性固定术：可以考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm股骨颈骨转移骨皮质破坏>50%预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者27整理ppt止痛药治疗骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则1首选口服及无创给药途径按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节

WHO.Medicalneedforopioidanalgesics.Achievingbalanceinnationalopioidscontrolpolicy:GuidelinesforAssessment.Geneva:WHOPublication,2000,3-428整理ppt止痛药物包括：非甾体类抗炎药（乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠等）阿片类止痛药（吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片等）辅助用药(三环类抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂）止痛药治疗29整理ppt止痛药治疗非甾体类抗炎药是骨转移疼痛止痛治疗的基础用药当止痛效果不佳或出现中、重度疼痛时，推荐联用阿片类止痛药止痛药可与双膦酸盐、放疗等联用综合治疗30整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用31整理ppt作用原理双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物作用机制1抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用抑制破骨细胞成熟抑制成熟破骨细胞的功能抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质RussellRG.Ann.N.Y.Acad.Sci.2006Apr;1068:367-40132整理ppt适应症高钙血症骨痛治疗和预防骨相关事件（SREs）明确有骨转移的乳腺癌患者，应首先考虑给予双膦酸盐作为基础治疗33整理ppt双膦酸盐的简介由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高RussellRG,XiaZ,DunfordJE,etal.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57.34整理ppt常用双膦酸盐的用量和用法第一代：氯屈膦酸二钠，口服1600mg/d，共3~4周第二代：帕米膦酸盐60~90mg，静脉滴注>2小时，1次/3~4周第三代：唑来膦酸4mg，静脉滴注>15分钟，1次/3~4周35整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用36整理ppt双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-5737整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用38整理ppt双膦酸盐的使用方法及注意事项在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物

39整理ppt双膦酸盐的使用方法及注意事项双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用长期使用双膦酸盐应注意每天补充500mg钙和适量的维生素D对于肾功能不全(肌酐清除率>30ml/min)的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间40整理ppt双膦酸盐的使用方法及注意事项鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理1WeitzmanR,SauterN,EriksenEF,etal.CritRevOncolHematol.2007May;62(2):148-52.41整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用42整理ppt用药时间双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药43整理ppt停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征44整理ppt发生SREs后是否可换药预防再次SREs如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实45整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用46整理ppt生化标记物的作用骨生化标记物可反应骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前仅限于供研究使用，不建议临床上作为常规应用47整理ppt目录乳腺癌骨转移概述乳腺癌骨转移诊断方法乳腺癌骨转移临床表现乳腺癌骨转移治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识双膦酸盐类药物的共性和个性双膦酸盐的使用适应证和用药时机双膦酸盐的使用方法及注意事项用药时间及停药指征生化标记物的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)双膦酸盐预防骨转移的作用48整理ppt抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)CTIBL可以发生在不同年龄的患者，在化疗、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后49整理ppt美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南乳腺癌妇女均应该接受骨质疏松风险评估高危患者包括：年龄超过65岁60~64岁但具有以下危险因素之一骨质疏松家族史体重<70kg曾发生过非创伤性骨折或其他骨质疏松导致病理性骨折的危险因素正在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后妇女正在接受可能导致早期绝经的治疗(化疗、卵巢去势)的绝经前妇女HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57.50整理ppt美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南高危患者均应该常规检查BMDBMD评分(T-Score)低于-2.5时应开始使用双膦酸盐治疗