第1讲(药代动力学)

通知请注意：药代上计算机开始时间等待老师通知！药物代谢动力学

刘晓东83271006，83271299xdliu@第一章概述一、术语药物代谢动力学：pharmacokinetics，PK药物动力学、药代动力学、药动学二、.什么是药物代谢动力学？体内过程：Absorption,distribution,metabolism,excretion：ADMEPK是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等规律的一门学科。口服给药后，可以得到不同时间的血药浓度(C)-时间（t)数据,建立数学模型，得到函数方程C=f(t,Dose)。三、ADME吸收1）定义：absorption从给药部位进入血液循环过程。衡量指标：吸收程度和速度2)影响因素：A给药途径与部位常用的途径:intravenousinjection,i.v.intramuscularinjection,i.m.oraladministration,p.o.Firstpasseffect首过效应，首过代谢，第一关卡效应,首关效应口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血液中药物的量减少。生物利用度：Bioavailability,BAF进入血液循环量/给药量100%:F=1/4*100%=25%.B.常见药物的跨膜转运方式1）被动扩散(passiveprocesses,passivediffusion)(1)顺浓度梯度转运。(2)药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关(3）无饱和现象。(4）无竞争性抑制作用。2）特殊转运过程(specializedtransportprocess)逆浓度差转运;常需要能量;有饱和性;有选择性;竞争性.3）易化扩散（facilitatediffusion）属于载体转运过程.不需要能量.4)其他孔道转运

C药物及制剂药物本身性质：解离度,溶解度，晶型等。制剂：制剂类型常释制剂缓、控释制剂赋形剂及类型D疾病胃肠肝疾病肠道菌群丛紊乱E药物相互作用1）改变肠腔pH,使药物的解离度发生改变；2）改变药物的溶解度；3）影响胃肠蠕动或胃排空；4）形成复合物；5）吸附剂作用；6）抑制前药活化；7）竞争同一转运载体。

分布:distribution1）定义药物随血液分布到相应的组织器官2）影响因素药物组织：血流速度、组织大小组织生理性屏障：bloodbrainbarrier,(BBB)、placentalbarrier、blood-testisbarrier.生理性保护:利弊分析利:保护内环境弊:不利于药物治疗药物与血浆蛋白结合率游离分数fufu=血浆中游离药物浓度/总浓度1）饱和性2）相对特异性3）药物间相互作用排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄1）肾排泄排泄分数=尿中药物排泄量/给药剂量*100%肾小球滤过(128ml/min):血浆中游离药物肾小管分泌（主动，载体）丙磺舒+

-内酰胺类药物

重吸收（解离度，尿pH)

2）胆汁排泄药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔：肝肠循环:enterohepaticcycle粪排泄粪便中药物主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄；肠上皮细胞存在外排载体P-糖蛋白:P-glycoprotein，P-GP.乳腺癌耐药蛋白:breastcancerresistanceprotein,BCRP多药耐药相关蛋白:Multi-drugresistance-associatedproteins,MRPs四、药物代谢动力学在生物学科中的地位？为什么学？1)新药研究与评价

好药：安全毒理学有效药效学合适的体内过程药动学合适的体内过程(ADME)1）吸收？2)合适代谢途径?肝、肾3)合适半衰期？4)分布?合适分布？生理性屏障：

bloodbrainbarrier,blood-testisbarrier,placentalbarrier,生理性屏障的利弊分析？无药物相互作用相互作用往往导致危害!!!案例1.Mibefradil事件在1998年6月中旬，一名88岁64kg的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡。案例2.特利霉素(Telithromycin)与维拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。一名76岁白人妇女,接受180mg/天维拉帕米治疗高血压,因急性窦性,加服特利霉素800mg/天,2天后出现低血压(收缩压:50-60mmHg)和心动过缓(心率:30次/分）案例3.StJohn‘swort引起急性心脏移植排斥反应。61岁心脏移植病人。接受环孢素A，ISHT等级为0或1A。入院3周前病人由于精神抑郁,自行服用StJohn’swortextract300mg,每日3次。环孢素浓度降到95

g/L,组织切片检查显示急性细胞性排斥反应，ISHT等级达到3A。2）新药合成与发现药物体内过程与化学结构构效关系：合成合适的体内过程药物？氨苄西林在胃酸pH下稳定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，阿莫西林后生物利用度可达90%。氨苄西林阿莫西林代谢研究：发现新药物Diazepam

特菲那定特菲那定(terfenadine):QT-延长不良反应：CY