多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状

多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）于1889年获得学界普遍承认。但是其治疗在最初1却进展缓慢，从马法兰联合泼尼松（MP）方案到大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT），患者的中位生存时间（medianoverallsurvival，mOS）仅2年左右。20世纪末至21世纪初，沙利度胺、硼替佐米和来那度胺为代表的新药出现，带来了MM治疗领域的第一次革命性进步，患者治疗疗效明显提高，mOS延长至5～6年。后来，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮。这些药品中有原作用机制药品的新一代剂型，有抗体类药品，有新型作用机制的靶向性药品，另外嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cellimmunother⁃apy，CAR-T）等细胞治疗手段也进展快速。上述新药给MM患者带来了更多的治疗选择，更加好的疗效，更优的安全性，为治愈带来曙光。本文将对近年来MM领域新药研发及应用于治疗的状况进行综述。1原有作用机制药品的新一代剂型1.1第3代免疫调节剂泊马度胺泊马度胺（pomalidomide，P）属于第3代免疫调节剂（immunomodulatorydrugs，IMiDs），与来那度胺构造类似，可直接抗骨髓瘤和免疫调控肿瘤微环境，但作用更强。2月美国食品药品监督管理局（FDA）、8月欧洲药品管理局同意泊马度胺用于复发/难治性骨髓瘤。泊马度胺现在并未在国内上市，但是中国有多个泊马度胺仿制药正在开展临床实验。即使单药应用疗效有限，但是IMiDs能够刺激T细胞增殖，诱导IL-2、IFN-γ分泌，从而增加NK细胞的数量，改善其抗肿瘤功效。另外，IMiDs还能够减少Tregs的活性，增强细胞毒性T细胞的功效，改善树突状细胞提呈肿瘤抗原的效能等。这些多样化、多方式调节免疫的特性支持IMiDs作为基础用药，与其它类型的免疫治疗药品使用获得协同效果。现在，这方面的尝试有IMiDs与埃罗妥珠单抗（elotuzumab）的联合，与CD38单抗的联合，以及与程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）抗体的联合等［14-18］。1.2第2代蛋白酶体克制剂卡非佐米卡非佐米（carfilzomib，K）构造与第1代蛋白酶体克制剂（proteasomeinhibitors，PIs）硼替佐米不同，其特异与N端苏氨酸残基结合，这种高度的选择机制使得药品不良反映相对减少。另外其与靶点的结合为不可逆性，临床前体内及体外实验中卡非佐米对蛋白酶体均显示了较硼替佐米更强、时间更长的克制。7月美国FDA同意卡非佐米用于最少经二线治疗的患者。现在，已经完毕的临床研究中，ENDEAVOR研究显示，卡非佐米联合地塞米松治疗复发难治性MM较硼替佐米联合地塞米松可使患者mOS延长7.6个月（47.6个月vs.40.0个月）。ASPIRE的临床实验显示，在复发难治性患者中，KRd（K联合来那度胺、地塞米松）优于Rd（来那度胺联合地塞米松），两组的中位缓和时间分别为28.6个月和21.2个月。鉴于卡非佐米在复发难治性MM中的良好疗效，因此在初诊患者中也开展了一系列研究。CLARION研究入组955例老年不适合移植的MM患者，随机接受KMP和VMP治疗，最后两组的中位疾病进展时间（medianprogression-freesurvival，mPFS）分别为22.3个月和22.1个月，mOS均未达成，两组之间无明显性差别。≥3级不良事件总体发生率无差别，但≥3级神经炎发生率KMP组较VMP组明显减少，分别为0.2%和11.9%。KMP组患者的心力衰竭、高血压、肾功效衰竭等毒性略高于VMP。针对适合移植的患者，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了ENDURANCEⅢ期实验成果，KRd方案较VRd方案未能改善患者PFS与3年总生存率。不良反映方面，两组3级以上神经炎分别为1%和8%，3级以上心/肺/肾毒性分别为16%和5%。但是这项研究未入组遗传学高危的患者，可能影响了研究成果。总体而言，卡非佐米的疗效必定，神经炎发生率明显较低，将来将是MM患者的一种重要选择。2抗体类药品2.1抗CD38单抗CD38在浆细胞中普遍体现。并且，长久存活的浆细胞以及MM的启动浆细胞均高体现CD38，提示针对CD38的治疗可能有助于消除MM干细胞。因此，有关抗CD38抗体的研究诸多。遗憾的是，前期的抗CD38单抗均未显示疗效。达雷妥尤单抗（daratumumab，Dara）是MM领域第一种显示了单药临床活性的抗体。之后在针对复发难治性MM患者的POLLUX和CASTOR研究中，Dara与Vd或Rd联合，较对照组明显提高了患者的总体缓和率（overallresponserate，ORR），延长了患者生存期。针对初诊不适合移植的患者，在ALCY⁃ONE、MAIA研究中，Dara与VMP或Rd联合，较对照组明显延长PFS，甚至在ALCYONE研究中已经观察到Dara联合VMP较VMP组明显延长患者的mOS。针对适合ASCT的初诊患者，CASSIOPEIA研究显示，Dara联合VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）与VTD相比，18个月的PFS分别为93%和85%（P＜0.0001）；GRIFFIN研究的初步成果显示，Dara联合VRd与VRd相比，明显提高患者的完全缓和率和微小残留病转阴率，24个月的PFS分别为95.8%和89.8%。总之，以Dara为代表的CD38单抗通过一系列临床实验，证明其在初诊、复发难治性患者中均含有重要的应用价值。，美国FDA同意达雷妥尤单抗上市。7月该药在中国上市。3月，美国FDA同意开发的CD38抗体isatuximab上市。另外，引进开发的抗CD38单抗TJ202/MOR202现在正处在Ⅲ期临床实验阶段。由于抗CD38单抗对MM免疫微环境也有多方面的调控作用，因此这一药品与其它免疫治疗的联合用药也在进行进一步的研究。2.2双特异性抗体（bispecificT-cellengagers，BiTEs）BiTEs通过CD3分子结合区和靶抗原结合区，引导效应免疫细胞到肿瘤细胞发挥作用。这类药品在急性淋巴细胞白血病等疾病中显示出良好的效果。现在，针对MM特异性抗原的多个BiTEs正处在临床研发阶段。基于本身平台，AMGEN构建了靶向B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）的BiTEs。其中AMG420治疗复发难治性MM的初步成果显示，400μg/d是最大耐受剂量，在这个剂量水平有效率为70%，中位疗效持续时间为9个月。42例患者中16例（38%）发生细胞因子释放综合征，多数为1～2级。另外有2例患者发生3级多发性周边神经病变。由于AMG420半衰期短，仅1～4h，需要持续输注给药，因此现在在研的半衰期长达5d、给药更加方便的AMG701更具临床前景。2.3抗体药品偶联物根据既往CD30抗体等的研发经验，现在抗体作为载体，携带细胞毒性成分的靶向偶联药品也是重要的研发方向。近期公布的BelantamabMafodotin（GSK2857916）初步成果，其是由人源化抗BCMA单克隆抗体与细胞毒制剂MMAF通过链接子偶联而成。在DREAMM-1Ⅰ期剂量递增/扩展研究中，剂量扩展组总有效率达60%，其中54%获得VGPR以上疗效。mPFS为12.0个月，安全性可控。在DREAMM-2针对高度耐药患者的研究中，使用2.5mg/kg和3.4mg/kg剂量，成果显示两个剂量组的有效率分别为31%和34%，mPFS分别为2.9个月和4.9个月。角膜病是最常见的不良反映，经药品减量或者停用能够控制。角膜损伤的机制可能与MMAF的非特异性摄取有关。2.4免疫检查点克制剂现在，这一领域发展较为成熟的有CTLA4和PD-1/程序性死亡配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）轴的研究，部分抗体在实体瘤和血液系统肿瘤中获得了较好的疗效。MM中尽管骨髓瘤细胞体现PD-L1，但骨髓中的细胞毒性T细胞低水平体现PD-1，提示PD-1的阻断在MM中可能局限性以激活T细胞。PD-1抗体（pembrolizumab和nivolumab）和PD-L1抗体（dur⁃valumab）均曾在MM中进行研究。在单药治疗的状况下，上述药品均未显示出明显的临床疗效。Badros等的研究显示，在与IMiDs联合后，pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松（Pd）治疗复发难治性MM患者的总有效率为60%，mPFS为17.4个月，安全性可控。尽管这一前期成果显示有效，但后续Ⅲ期随机对照实验的成果却并不抱负。此研究在美国FDA规定下进行了中期分析成果显示，共入组249例复发难治性MM患者，pembrolizumab联合Pd组和Pd组的mPFS分别为5.6个月和8.4个月（P=0.98）。两组SAE发生率分别为63%和46%。pembrolizumab联合Pd组有4例治疗有关死亡，分别为因素不明、粒细胞减少性败血症，心肌炎和Stevens-Johnson综合征，其中后2例死亡认为与pembrolizumab有关，而Pd组无治疗有关死亡。最后KEYNOTE-183研究被终止。这一成果即使阴性，但是对临床治疗有提示意义。另外，这种前期研究成果与后续不符的状况，并非罕见。提示对临床实验成果进行解读和推广需要谨慎。现在，免疫检查点克制剂与CD38单抗、或卡非佐米或肿瘤疫苗等的多个联合治疗研究也在进行中。3CAR-T治疗近年来，CAR-T细胞治疗发展快速，在诸多血液系统肿瘤中均显示出良好的疗效，MM也不例外。CAR是一种人工融合蛋白，普通涉及由单链可变片段（singlechainvariablefragments，scFv）构成的胞外抗原识别区，以及CD3ξ链构成的胞内信号转导区，尚有1个T细胞共刺激部分（CD28或者4-1BB）。通过scFv，CAR转导的T细胞能够直接识别和结合靶抗原，胞内T细胞受体的CD3ξ链诱导T细胞活化。与TCR不同，CAR-T细胞不受限于MHC类型，能够独立于MHC单倍型和抗原提呈机制识别靶抗原。在MM中，作为靶点进行CAR-T研究的抗原诸多，如CD19、CD44v6、CD70、CD38、CD138、SLAMF7、CD56和Ig轻链等。现在，以BCMA为靶点的CAR-T成果最为抱负。BCMA为肿瘤坏死因子超家族组员（TNFRSF17或CD269），体现于成熟B细胞，对于维持长寿浆细胞的平衡含有重要作用。恶性浆细胞也存在体现。BCMA与两个同源配体结合，分别是B细胞的活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），造成NF-κB和MAPK8/JNK激活，并为MM细胞传递核心的生存信号。美国国家癌症研究所（NCI）进行了初次针对BCMA的CAR-T研究，在最高剂量组，复发难治MM患者的ORR达成81%，完全缓和（completeresponse，CR）率为13%，疗效与CART细胞扩增存在明显的有关性。该研究在剂量扩展组，未观察到3～4级的细胞因子释放综合征。Bb2121是二代CAR-T，与NCI不同的是，采用4-1BB作为共刺激区域。Ⅰ期临床实验剂量递增组的成果显示，ORR为85%，45%患者获得CR或以上成果。中位起效时间仅为1个月，全部有效患者均达成了微小残留病灶阴性。中位反映持续时间为10.9个月，mPFS为11.8个月。现在，这一领域的研究众多，而其中约半数是由中国学者进行的，多数CAR-T治疗复发难治性患者的ORR达成90%以上，部分研究中CAR-T对髓外肿块这一治疗难点也显示了疗效，显示其在MM治疗领域的巨大潜力。下一步研究探讨的问题重要集中在两个方面：1）如何进一步提高患者的疗效和安全性：如使用人源化识别片段，同时识别BCMA的两个位点，应用双靶点CAR，或序贯应用两个靶点的CART；与其它如CD38抗体、PD1抗体或者免疫调节剂类药品等联合使用；以及研发即用型CAR-T、或CAR-NK及其它免疫细胞等；2）CART在MM整体治疗中介入时机的探讨：这方面的研究有应用于初诊高危患者、初诊经ASCT后未能获得CR的患者、早期复发难治性患者，也有学者提出能否与ASCT联合或取代ASCT等。总之，CAR-T这种全新作用机制的治疗方式，现在在复发难治性MM患者中显示出极高的有效率和良好的安全性，这一领域的研究正广泛的开展，国内学者也显示出极大的热情与专注。能够预见，以CAR-T为代表的细胞治疗将来必将在MM中发挥更为重要的作用。4其它作用机制的药品4.1核输出蛋白1克制剂selinexor为首个口服核输出蛋白1（XPO1）选择性克制剂，通过克制XPO1造成肿瘤克制蛋白在细胞核内积累，诱导癌细胞选择性凋亡。STORM研究中，selinexor联合地塞米松在重度治疗的患者中获得了ORR为26.2%，mPFS3.7个月的疗效。与Flatiron健康分析数据库的比较显示，PIs、IMiDs、CD38抗体全部耐药的患者能够从selinexor联合地塞米松的治疗获益。7月美国FDA同意selinexor用于复发难治MM（PIs、IMiDs、CD38抗体多线治疗后）。现在，selinexor与其它药品联合应用的研究正在进行中。4.2B细胞白血病/淋巴瘤2（Bcl-2）克制剂venetoclaxvenetoclax为MM中首个含有可靠生物学标志的药品，已知其在含有t（11；14）的人骨髓瘤细胞系和原代肿瘤样本中都显示了明确的单药活性。但需要注意，并非仅t（11；14）的患者有效，现在认为其敏感性与高Bcl-2/Bcl-XL比值以及高Bcl-2/Mcl-1mRNA比值有关。在一项66例、中位治疗线数5线的复发难治性患者研究中，venetoclax单药的有效率为21%，t（11；14）群体中ORR为40%。BELLIN研究入组291例复发难治性MM，分别接受Ven+Vd和安慰剂+Vd治疗，两组的ORR分别为78%和65%，mPFS分别为22.4个月和11.5个月，两组