胆道恶性肿瘤的基因组突变谱研究进展2023

胆道恶性肿瘤的基因组突变谱研究进展2023类患者预后极差。以二代测序技术为基础的基因组学研究取得一定进展，胆道恶性肿瘤是发生在胆道系统不同位置的具有高度异质性的恶性肿瘤，胆管癌(extrahepaticcholangiocarcinoma,ECC)和胆囊癌。胆道恶性肿瘤的发病率因地理位置和种族而异，在全因素(如胆管结石、肝炎和原发性硬化性胆管炎、胆囊炎)的高患病率有关[1]。由于胆道恶性肿瘤起病隐匿，进展较快，患者确诊时往往处于疾很难通过手术完全切除，患者预后极差，患者的中位总体生存期多不足1年，5年生存率不足5%[2,3]。目前根治性切除是胆道恶性肿瘤患者获得长期生存的最有效手段[4],胆道恶性肿瘤的有效综合治疗方法仍需进遗传改变可介导恶性肿瘤的发生。深入了解肿瘤发生、发展的分子机制，对分子标志物和靶向药物研发具有重要意义。基因序等手段来揭示胆道恶性肿瘤的基因组改变特著突变的驱动基因，确定了独特的分子亚型和复构变异这几方面总结胆道恶性肿瘤基因突变谱的最新和胆囊癌的基因组改变进行分析和比较，总括胆管癌和胆囊癌。根据肿瘤起源的解剖部位脏内各级胆管的ICC和起源于胆总管及其支流分支的ECC[5]。ECC可进小胆管)和黏液胆管亚型(起源于较大的胆管)。较大的肝内胆管内衬有约30%发生在远端胆管，约60%为肝门部胆管癌[6]。约60%的胆囊癌发生于胆囊底部肿瘤发生于胆囊体和胆囊颈的比例分别约为30%和10%IDH2、BAP1。Guo等[8]通过对899例来自3个大规模队列的ICC患2.5%~44.4%[9,10,11,12,13],突变部位常发生在第5~8号外显子。KRAS基因在ICC中的突变发生率为2%~34.5%[9,10,11,12,13],主和IDH2相比于其他胆道肿瘤在ICC中发生突变的频率更高14,15,16,17,18]。且IDH1、2突变常与TP53突变同时发生。IDH1常在pR132中发生基因融合/突变/扩增的频率为11%~45%[11]其中FGFR2在ICC等的扩增，以及CDKN2A/B基因(1.8%~25.9%)等的缺失[13]。据报道，有8%~12%的ICC患者携带已知的致病性或可能有害的胚系突变，和KRAS分别参与细胞周期阻滞/DNA修复和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号转导通路。于基因组突变谱的分子分型报道。Sia等[23]通过分析美国和欧洲大型队列的ICC患者的基因组测序数据，提出ICC可以分为增殖型和炎症型两种。炎症型ICC的特征是炎症信号转导通路的激活，细胞因子的过表达和的激活，染色体不稳定，11q13.2(CCND1和FGF19)的DNA扩增，ECC与ICC表现出相似的基因突变谱，都存在TP53、KRAS、ARID1A高频突变。与ICC和胆囊癌不同的是，SMAD4、MLL2/3基因在EC的突变频率相对更高。一项由189个ECC病例组成的国患者的基因突变谱也存在很大的差异。Xue等[26]通过靶向测序对802020年，Montal等[24]根据基因突变和基因表达的特征提出ECC基代谢型、增殖型、间充质型、免疫型。代谢型(19%)的肿瘤表现出肝细的富集。增殖型(23%)在远端胆管癌患者中更常见，其特征为MYC过表达，ERBB2突变或扩增及mTOR信号激活。间充质型(47%)具备上(三)胆囊癌在差异。Yang等[29]将中国和美国的胆囊癌患者进行体变频率都很高，中国队列更易发生CCNE1突变，美国队列更易发生到，美国队列里没有出现。研究还发现ERBB2基因变异倾向于与最广泛，影响了36.8%(21/57)的胆囊癌患者[30]。其次，胆囊癌基等[33]对803例中等[34]的研究结果显示，在1292例胆道恶性肿瘤患者中，有3.6%的在测序分析过程中还需要对胚系BRCA突变与体细胞BRCA突变进行适当扩增和其他基因变异的分子事件，将有可能实现床转化治疗模式正在寻求以基因组突变或分子变异特征为主要靶点进行治疗的临床二期试验(NCTO2150967)进行中期分析时显示出82%的疾基础的化疗相结合治疗胆道恶性肿瘤的效果，疾病控制率可达70%。变晚期胆道恶性肿瘤的中位总体生存期可达14个月，客观缓解率 (objectiveresponserate,ORR)达到了47%,可见MEK/BRAF双重等[44]的研究结果显示，54例晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者(其中1例胆管癌患者)接受恩曲替尼治疗后，ORR为57%。其他针对TRK的靶向药物(如BPI-28592、赛曲替尼、瑞波替尼等)临床试验五、胆道恶性肿瘤基因突变谱研究的发展趋测序准确度和测序读长不断地提高，基因组中更加得了跨越式的发展。基因突变图谱的深入研论依据。基于体细胞突变谱和胚系突变的分物学和制定精准有效的治疗方案都具有重要的应化设计，更多的分子靶标和罕见的基因组驱制定有效的多靶点联合抑制方案，探索基因突变联合多种治疗方式，实现更有效的精准治疗，malignantgallbladderlesions[J]10.14309/ctg.000000010.3760/115610-20230[5]BridgewaterJ,GallePR,KhanSA,etal.Guideliintrahepaticcholangiocarcinoma[J]JHepatol,2014,60(6):1268-1289characteristicsofbiliarytractcancers[J].CancerSci,2021,112(12);4819-4833.DOI:[8]GuoC,LiuZ,YuY,etal.TP53/KRASco-mutaintrahepaticcholangiocarcinom[9]ModyK,JainPEl-RefaiSM,etcancerrevealssubtype-specificimmunesignatures[J].JCOPreci[10]RoosE,SoerEC,Kl[12]YuH,XuY,GaoW,etapatientswithbiliarytractcancer[J].FrontOncol,2022,12:93[13]ChungT,ParkYN.Uintrahepaticcholangiocarcinoma[J].FrontcholangiocarcinomasrevealedbynextDOI:10.1634/theoncologist.2013-0352.Commun,2015,6:6120.DOI:10.1038/ncomms7120.[17]JolissaintJS,SoaresKC,SeierKP[18]Nichettif,NigerM.IsocitratedehydrogenasemutatiMed,2020,18(1):273.DOI:10.1186/s12967-020-02437-2.[21]BanalesJM,CardinaleV,CarpinoG,etal.ExpetheStudyofCholangiocarcinoma(ENS-CCA)[practice[J].CurrTreatOptionsOncol,2016,17(11):58.DOI:10.10Open,2020,5(3):e000682.DOI:10.1136/esmoopen-2020-000682.[35]PateITH,MarcusL,HoribaMN,otherrearrangement[J].ClinCancerRes,2023,29(5):810.1158/1078-0432.CCadvancedcholangiocarcinomapatientswithFGFR2fuDiscov,2019,9(8):1064-1079.DOI:10.1158/2159-8290.CD-19-0182.[38]Abou-AlfaGK,MacarullaT,JavleMM,etcholangiocarcinoma(ClarIDHy):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,[39]SahaSK,GordanJD,KleinstivDiscov,2016,6(7):727-739.DOI:10.1158/2159-8290.CD-15-1442.[40]JavleM,ChuriC,K