第十章 药物遗传课件

药物遗传学

遗传学系85619487

第十章药物遗传药物遗传学（pharmacogenetics）(遗传药理学)是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是异常药物反应产生的遗传因素及其分子机制。特应性（idiosyncracy）群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，这种现象称为个体对药物的特应性。第十章药物遗传药物遗传学—从单个基因出发，研究药物与遗传之间的关系。

1959年，Vogel提出了药物遗传学概念(pharmacogenetics)，指出药物代谢与酶和受体的遗传学关系。药物基因组学—从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，根据不同人群设计和制造药物，达到个体化治疗目标。第十章药物遗传Contents第一节药物代谢的遗传基础第二节异常药物反应的遗传基础第三节药物基因组学第十章药物遗传第一节药物代谢的遗传基础个体间药物代谢差异受多因素影响；遗传因素是药物代谢个体差异的决定因素。第十章药物遗传药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收与血浆蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合作用生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因第十章药物遗传基因突变经以下途径改变药物的作用1.吸收：如幼年型恶性贫血2.分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症3.作用：睾丸女性化综合症第十章药物遗传4.生物转化：药物降解和生物转化要经过酶促反应，酶异常会影响药物的生物转化。5.遗传因素在不影响药物血浓度的条件下，也可以作用于机体对药物起反应的某个部位，改变药物通常效应，引起异常药效反应。如遗传性主动脉干阻塞对洋地黄类反应异常第十章药物遗传遗传对药物代谢的控制:1.多基因控制

有些药物在人群中呈连续变异（单峰常态曲线）药物代谢差异的个体分布多基因个体数对不同药物的各种反应方式第十章药物遗传2.单基因控制一些药物的代谢在人群中是不连续变异，表现为双峰或三峰。对不同药物的各种反应方式单基因RRRrrr个体数单基因RRRrrr个体数第十章药物遗传二、异烟肼（isoniazid）慢灭活图14-1异烟肼灭活过程第二节异常药物反应第二节异常药物反应的遗传基础第十章药物遗传快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。慢灭活者（slowinactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。

第十章药物遗传N-乙酰基转移酶

基因簇定位：8p23.1-p21.3快灭活者：RR慢灭活者：rr（N-乙酰基转移酶缺陷）杂合子：Rr（具有中等水平的乙酰化灭活速度）

第十章药物遗传NAT1：催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等药物的乙酰化代谢，无遗传多态性。NAT2：催化异烟肼等肼类化合物及具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的乙酰化代谢，有遗传多态性；可发生不同形式的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。ANTP：假基因第十章药物遗传在治疗效应方面：快灭活者----异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应：

第十章药物遗传

慢灭活者----多发性神经炎

异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。缺陷图14-1异烟肼灭活过程第十章药物遗传N-乙酰基转移酶

快灭活者----异烟肼肝炎异烟肼乙酰异烟肼在肝降解异烟酸＋乙酰肼肝微粒体P450---强酰化剂导致肝组织坏死第十章药物遗传不同种族慢乙酰化的发生率不同埃及人高达83%，白种人和不同地区的黑人为49%~68%爱斯基摩人最少，为5％东亚人的慢乙酰化型发生率，从北向南有增多的趋势：朝鲜和日本分别为10.8%、11.5%，台湾为22％菲律宾25％泰国31.2％第十章药物遗传苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因胺、硝西泮、甲基硫氧嘧啶、氨基砜等药物的代谢也都经过N－乙酰化作用，也都有快、慢两种类型。慢乙酰化者使用肼苯达嗪和普鲁卡因胺时发生狼疮样副作用的频率较高。第十章药物遗传伪胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长琥珀酰胆碱（succinylcholine）是外科麻醉用的肌肉松弛剂，其作用部位在骨骼肌的神经肌肉接头处，它能阻断电冲动传递到肌纤维，从而导致肌肉张力下降，骨骼肌松弛。

第十章药物遗传伪胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1–q26.2

复等位基因系统变异型E1、sE1、AE1FE1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1….s变异型伪胆碱酯酶与其底物的结合力比正常伪胆碱酯酶低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。

第十章药物遗传三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)第十章药物遗传维持红细胞稳定第十章药物遗传(1)过多的H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。(2)氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。(3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。(4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。作用机理第十章药物遗传男性呈显著酶缺乏。女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性第十章药物遗传酶活性20～70%----X染色体随机失活正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%第十章药物遗传

G6PD变异型分类：Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%）伴有非代偿性慢性溶血

特点：无诱因，反复出现慢性溶血Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%）表现代偿性溶血性贫血

特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高（活性60～100%，或＞100%）

特点：表型基本正常第十章药物遗传可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物类

别药

物氨基喹啉类伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉砜类氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜磺胺类氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林镇痛药乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺其它维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素第十章药物遗传四、恶性高热（malignanthyperthermia）恶性高热是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂（氯烷、乙醚、甲氯氟烷、环丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉时，出现体温骤然升高（可达42℃）、肌肉强直、心动过速、心率失常、换气过度、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等体征。第十章药物遗传本病遍及全世界，白种人发病率约为1／20000，东方民族发病率较低，有这种遗传缺陷的患者的血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。因此，在有此遗传缺陷的患者亲属进行麻醉前检查CPK含量，可预测其发病危险性。第十章药物遗传发病原理不清楚，Moulds认为由于心肌与骨骼肌的肌浆网膜与钙结合能力降低，当接触麻醉药物后，使其与钙结合能力进一步下降，从而导致大量Ca2+释放入肌浆内，引起肌强直与代谢亢进。第十章药物遗传常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性。恶性高热的一种形式是由ryanodine受体基因（RYR1）突变引起的。ryanodine受体是肌质网钙离子释放通道。Trask（1993）用荧光原位杂交将RYR1基因定位于19q13.1。第十章药物遗传症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快0.3~0.5ml/kgCH3CH2OH乙醇CH3CHO乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素五、酒精代谢与酒精中毒第十章药物遗传

ADH是二聚体，由2个分子量各为4kD的亚单位组成3种亚单位α、β、γ构成ADH1基因编码α链早期胚胎肝内有活性ADH2基因编码β链胎儿及成人肺和肝内有活性ADH3基因编码γ链胎儿和新生儿肠和肾有活性

ADH基因第十章药物遗传成年人：（ADH1

）

1

1酶

2

2酶（ADH2

）ADH21ADH22

2

2酶活性＞

1

1酶100倍（白人）（黄种人）ADH2具多态性第十章药物遗传

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（9q21）ALDH2（12q24.2）遗传多态性白种人：几乎无ALDH2功能缺失黄种人：约50%的个体有ALDH2缺失

第十章药物遗传ADH2（β2β2）及ALDH1者对酒精最敏感；ADH1（β1β1）及ALDH1者次之；ADH1（β1β1）及ALDH2者最不敏感。

第十章药物遗传六、苯硫脲(PTC)味盲

尝味者：0.15mmol/L，味盲：不能尝味。

味盲在汉族中占12%，少数民族较高（30-40%）。

据调查和推断，新疆有含PTC的苦豆子，牛羊吃后，奶中含有PTC，人长期吃牛羊奶后，因PTC抑制甲状腺功能常染色体隐性遗传。第十章药物遗传七、香豆素耐受性香豆素类口服抗凝血药，常用的有华法令、双羟香豆素和苯茚双酮。香豆素类作用是在于抑制Ｖｋ的生成。常染色体显性遗传(AD)

第十章药物遗传八、血卟啉症

是一组涉及血红素合成有关酶遗传缺陷的疾病。临床表现：尿和粪便中卟啉及卟啉前体物质增多。本病的主要特点是限速酶形成过多诱导发病的药物：巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类等(AD)常染色体显性遗传第十章药物遗传九、糖皮质激素诱发的眼压增高糖皮质激素升高眼压有个体差异，明显升高占５％，轻度升高占２９％，不升高占６６％。

(AR)常染色体隐性遗传第十章药物遗传十、痛风

是一类由于嘌呤代谢异常导致尿酸盐在血中含量增高，导致关节囊和关节软骨中尿酸盐沉积，引起关节炎的遗传病。遗传方式不清楚。第十章药物遗传十一、无过氧化氢酶症过氧化氢酶过氧化氢H2O降解血红蛋白高铁血红蛋白

患者一般在不使用过氧化氢时情况正常，但有半数易患牙龈溃疡、坏疽、萎缩和牙脱落等症状。+O2第十章药物遗传AR，基因定位：11p13.5–p13.6

根据酶活性可区分三类个体：基因型CC：酶活性正常；

cc：酶活性丧失或活性很低；Cc：酶活性介于二者之间。第十章药物遗传是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。毒物和药物遗传学都可归入生态遗传学的研究范畴。工业原料、产物和三废等与某些个体遗传易感性的关系。环境中某些诱变剂、致癌剂或致畸剂在群体中能引起不同的个体反应。广义：包括研究营养、气候、纬度、环境微生物与人类基因型之间的关系生态遗传学（ecogenetics）第十章药物遗传症状：肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等乳糖不耐受症状（一）成人低乳糖酶症乳糖乳糖酶葡萄糖+半乳糖乳酸+H2+CO2乳糖酶活性降低第十章药物遗传成人低乳糖酶症发生频率随人种不同而有差异。乳糖酶基因定位于染色体2q21。乳糖耐受与否是由该酶遗传多态性决定。成人乳糖酶缺乏呈常染色体隐性遗传。第十章药物遗传（二）吸烟与慢性阻塞性肺疾患COPD巨噬细胞中性粒细胞吸烟弹性蛋白酶分解肺泡弹性蛋白α－抗胰蛋白酶(α－AT)肺泡破坏融合慢性支气管炎合并肺气肿或支气管哮喘现统称为慢性阻塞性肺疾患（COPD）。特征：肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧（甚至肺心病）第十章药物遗传α1－AT14q32.1蛋白酶抑制剂MM100%SS60%264谷（缬）ZZ10~15%342谷（赖）第十章药物遗传（三）吸烟与肺癌原发性支气管癌又称肺癌，最常见的恶性肺肿瘤，目前世界上至少有35个国家肺癌已居男性恶性肿瘤之首。第十章药物遗传1.吸烟时产生的烟雾中含有大量的多环芳烃类的苯蒽衍生物，其致癌性较弱，进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶（arylhydrocarbonhydroxylase,AHH）的作用可转变为具有较高致癌活性的7，8－二羟基－9，10－环氧芘。因而当AHH活性增高时，患肺癌的可能性也增加。2.苯蒽衍生物提高AHH的活性，是AHH的诱导剂。第十章药物遗传AHH的诱导性具有加速苯蒽衍生物的致癌作用，而这种诱导性的高低因人而异，受遗传因素决定。按诱导酶活性水平可将人群分为: