如何开展临床研究

如何开展临床研究

郭毅武汉大学中南医院循证医学与转化医学中心

188270182821079135810@

一、临床研究的问题和方法1.现代医学研究分类：1）预防医学研究对象是群体（病人和非病人），研究证据用于公共卫生决策。2）基础医学研究描述疾病生理生化病理改变，探索发病机制（生物样本）。3）临床医学研究研究诊断、治疗、病因、预后、生命质量等临床问题（病人）。2.临床研究的问题和方法1）临床问题：病因、预防、筛检、诊断、治疗和预后。转换为科学问题：PICO。P:病人或疾病状况（population，patientand/orproblem）。I:干预（interventiom），包括暴露（exposure）C：比较（comparision）。O：结局（outcome），终点(endpoint),替代点（surrogatepoint），生命质量（qualityoflife）。3.临床科研的设计类型病案报告/病例分析横断面研究纵向研究病例对照

对列研究实验性研究真实世界研究(1)病案报道和病例分析病例报告/病例系列病案报告通常首先选择具有特殊临床价值的病例作为研究对象，全面介绍该病例的发生、发展与自然转归，以及疾病的诊断、鉴别诊断和治疗情况，寻找各种影响因素，然后制订可行性诊治方案，忠实记载医疗经过，并评定疗效。病案报告的目的：发现新疾病、已知疾病新表现、新的诊断、新的病因线索和药物不良反应。病案报告的内容：患者的病史、症状、体征、实验室检查、辅助检查、诊断、治疗和预后等。病案报告的条件：病案报告的案例最突出的特点是新、稀、奇、特病案报告的步骤：选题是个案报告的关键病案报告要突出简洁、真实、新意的特点病案报告的重要性及现状：有的医学家就是因为发表了新病种的首例报告而被载入医学史册，如Marfan综合证、雷诺综合征、霍奇金综合征等

例，：1981年3～6月，美国加州大学洛杉矶分校医疗中心的Gottlieb医师先后收治了4名临床表现罕见的青年男性同性恋病人。3月16日，一位33岁的男性同性恋病人因反复发热和粘膜白色念珠菌感染被转诊到加州大学洛杉矶分校医疗中心。病人在1980年10月因发热和颈淋巴结肿大而住进另一家医院。在此之前，病人一直非常健康。几乎在同一时间，另一位30岁的男性同性恋病人因持续4个月发热和不适而转诊到该医疗中心。还有一位30岁的男性同性恋病人因咽疼痛和口腔糜烂持续一个月，伴体重减轻12kg已住进该医疗中心。6月5日，该医疗中心又接收了一位29岁的男性同性恋病人，病人因持续8个月高热、淋巴结肿大和体重减轻11kg而被转诊至该医疗中心。这4名病人临床表现很特别，而且非常罕见。4人都是年轻的男性同性恋，而且在1980年底以前都一直非常健康。4人都有卡氏肺囊虫肺炎，广泛的粘膜白色念珠菌感染和慢病毒感染，且4人均发现有巨细胞病毒感染。免疫学实验表明，病人淋巴细胞无再生能力。外周血几乎查不到CD4细胞，而CD8细胞却明显上升，使CD4/CD8比值倒置。而病史并不支持病人有先天性免疫功能缺陷。4人之间，也互不相识。Gottlieb等人认为，这些临床表现发生于男性同性恋可能不是偶然现象，它提示某种经性传播的因子或暴露于某一共同环境，可能是造成他们免疫缺陷的关键因素.成人T淋巴白血病发现过程1973年日本京都大学医学院内科医生高月发现一位50岁患慢性淋巴细胞白血病的妇女，此人的T细胞有异常改变。以后3年他发现16例类似病人，其中13例出生在九洲。特点：①均为40岁以上成人；②T细胞增生，有的细胞核呈梅花状分叶；③进展快，半年死5%，2年内全部死亡；④病人带有红皮病或皮肤斑点；⑤肝脾淋巴结肿大；⑥高血Ca，常有溶骨现象；⑦有的病人全身淋巴腺肿胀，末梢血中不出现异常核的淋巴细胞，称为T细胞淋巴瘤；⑧中西部居民较多。据此，高月认为这是一种独立的白血病类型。1977年他以成人T细胞白血病的病名予以发展，得到广泛支持，后来查明本病由HTLV-1（人类T细胞白血病-淋巴瘤病毒）所致。评：本例以实验室一项意外的发现为线索，且仅一个病例，一项指标异常。作者没有当作个体差异，也未用已知理论作“合理”的解释，而是留心收集相同特征的病例，进而发现更多的异常特征，于是肯定为一种独立的白血病类型。如果单独一个人是40岁或半年内死亡，我们可能只能以个体差异解释，但全部患者均如此，则可视为本病的特征。研究者发表文章后，得到广泛支持，说明本病在世界某些地方并非罕见，而是以前未引起医生的注意。(2)描述性研究慨念

描述性研究(descriprivestudy)又称描述流行病学(descriptiveepidemiology)，对疾病或健康状态在人群中的分布情况加以描述，并通过初步分析，提出关于致病因素的假设和进一步研究的方向。可包括以下几种：横断面研究(crosssectionalstudy)

纵向研究(longitudinalstudy)临床横断面研究临床横断面研究不同于流行病学方面的横断面研究，它主要是指对病程中的横断面指标的检测分析和研究。如：要检测心肌炎的病例为一组，无心肌炎的病例为一组比较两组的差异。

心肌抗体心肌炎对照合计+aba+b-cdc+d合计a+cb+da+c+b+d

横断面可比较a/(a+c)与b/(b+d)，也可比较a/(a+b)与

c/(c+d)，抗心肌抗体与心肌炎的关系纵向研究

纵向研究(longitudinalstudy)也称随访研究(followupstudy)，是描述性研究方法之一。它是对一特定人群进行定期随访，观察疾病或某种特征在该人群及个体中的动态变化，即在不同时间对这一人群进行多次现况调查的综合研究(3)病例对照研究基本概念：

选择一组有研究疾病的病人与一组无此病的对照，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关系过去现在疾病暴露有无有无无有回顾性调查(时间)(病例)(对照)病例对照研究示意图病例组对照组合计有暴露aba+b无暴露cdc+d合计a+cb+da+c+b+d

表4-1病例对照研究资料整理表

比较a/(a+c)与b/(b+d)，如果a/(a+c)与b/(b+d)有显著性差别，就可以认为此病与暴露因素有联系，但不能肯定是因果关系。⑵显著性检验（χ2检验）食管癌对照合计吸烟309（a）208（b）517（n1）不吸烟126（c）243（d）369（n2）合计435（m1）451（m2）886（N）食管癌与对照组的吸烟史比较资料分析⑴列四格表⑶计算OR值（比值比）⑷计算OR值的可信限OR值的意义

1、OR＞1，疾病和暴露因素之间是正联系（暴露因素是疾病的危险因素）

2、OR＜1，疾病和暴露因素之间是负联系（暴露因素是疾病的保护因素）(4)队列研究

基本概念：

队列研究(cohortstudy)亦称为前瞻性研究(prospectivestudy)，队列是指具有共同经历、共同暴露某一些因素或共同具有某一特征的一群人。队列研究是将特定人群分为暴露于某因素与未暴露于某因素的两种人群或不同暴露水平的几个亚人群，追踪观察其各自的发病结局，比较两组或各组的发病率或死亡率，从而判定暴露因子与发病有无因果关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。图4-3队列研究示意图现在将来(时间)调查人群(未患病人群)无有有有无无分组暴露疾病随访随访前瞻性研究分组

相对危险度(relativerisk,RR)，又称危险比(riskratio)或率比(rateratio)，是暴露组发病(死亡)率与非暴露组发病(死亡)率蝗比值，它反映暴露与发病(死亡)的关联强度，说明暴露组发病或死亡为非暴露组的多少倍。其数值的意义为：RR>1，说明暴露因素与疾病有“正”的关联，暴露越多发病越多，是致病的危险因素；RR=1，说明暴露因素与疾病无关联；RR<1，说明暴露因素与疾病有“负”的关联，暴露越多，疾病越少，具有保护意义。病例组对照组合计发病率暴露组40(a)538(b)578(N1)6.92(a/N1)对照组132(c)5585(d)5717(N0)2.30(c/N0)合计M1=a+cM0=b+dTN表4-12孕妇风疹病毒感染对新生儿先天畸形的影响(5)随机对照试验

（6）疾病预后研究

生存率的描述常用有三种方法：①某一特定时间点的生存率，如１年生存率、５年生存率；②中位生存期，５０％的患者生存的时间；③生存率曲线，在每一个时间点，患者发生某事件的概率图；④采用对数秩和检验：（log-ranktest）；⑤COX比例风险模型。（7）实验流行病学实验流行病学的基本概念

实验流行病学的定义是按正规随机化的原则，将实验人群分为两组，人为地给一组以某种因子或措施作为实验组；另一组不予处理或给予安慰剂作为对照组；然后随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。2003年博士流行病学实验流行病学的特点人为控制研究因素；研究对象随机分组。2003年博士流行病学实验流行病学的分类社区试验（communitytrial）是以某人群为整体对药物或方法进行考核的一种试验，包括预防性实验和干预实验（interventiontrial）。临床试验（clinicaltrial）是在临床上评价新药、新疗法的一种试验，是临床治疗措施在正式应用之前的最后人体应用试验

（8）

真实世界研究

真实世界研究（realworldstudy，RWS）:在临床真实条件与现实环境下，比较和选择不同医疗手段的过程及其结局研究。

Real-WorldData(RWD)：与患者健康状态和医疗行为相关的数据。来源:电子健康档案医疗索赔数据医疗产品或疾病登记数据库家用及移动设备收集的患者信息等。

Real-WorldEvidence(RWE)：通过分析RWD产生的与医疗产品的使用及潜在获益或风险相关的临床研究证据。

实效性随机对照研究

实效性随机对照试验（pragmaticrandomizedcontrolledtrial，pRCT）的概念：是在真实临床医疗环境下，采用随机、对照的方式，比较不同干预措施的治疗结果（包括实际效果、安全性、成本等）的研究。pRCT的典型特征：在临床医疗实际环境条件下，将相关医疗干预措施用于具有代表性的患者群体，用对利益相关者（如临床医生、患者、医疗决策者、医疗保险机构等）有重要意义的结局指标（如心梗、生存质量、死亡、成本等）进行评估。两种随机对照试验解释性随机对照试验（exploratoryrandomizedcontrolledtrial，eRCT）的目的通常是评价某种干预措施在理想的、严格控制环境下的效力（efficacy）.

pRCT则是衡量某治疗方法在常规临床实践中的疗效（effectiveness）。

二、选题1.在文献和指南中发现问题，如证据质量不高，没达成共识，文献会提出目前的局限性和今后研究方向。2.根据临床实践（新冠和SARS大剂量激素）和失败案例中发现问题(HCV)。案例1根据理论选题:如用激素治疗新冠肺炎纤维化随机对照。

案例2从失败中找到研究问题:HCV用聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗无效后，发现有Gentype1，于是改用新疗法。案例3临床与基础相结合:新冠肺炎与免疫学结合，如炎症风暴，抗体检测新冠肺炎与影像学结合。

案例4多学科结合如新冠肺炎，胃出血。

3.

选题要求

解决临床问题。创新性。

可持续性。学科方向。

4.选题方向：信息可视化分析、CiteSpace如何了解该领域的研究热点。如何寻找该领域的关注作者、实验室。如何获悉该领域的合作关系网。如何快速定位重要文献。三、设计1.针对临床问题：治疗、诊断，病因等采用相应的设计方案。2.科学可行补充：

数据库再利用国家项目/疾病登记数据库肿瘤研究/登记数据库临床研究后期开放数据库国内数据库存在的问题：医保数据库存在家庭用，开药存着。临床数据库常无随访社区数据库与医院数据库不对应数据库未开放关注少见病可能更有意义不易找到病人时，找年资高的可能提高依从性，多中心研究提高样本量

数据库再利用的选题与设计选题有临床意义针对大数据，少见病或小问题数据建模或假设，临床报告或验证别人（加自己的）数据库连接或实验验证把Meta分析加你的分析四、

实施实施可行：立项、伦理、注册、多中心研究标准操作手册（sop）立项：关注国家课题省市课题，关注省科委课题行业基金项目（中医药）关注合作课题（中外合作、高校、企业合作）产学研项目、企业合作等卫计委项目公卫领域、重点学科建设。伦理：研究需伦理委员会批准研究对象知情同意注册如何在多中心合作中获益四、报告报告：论文评阅基本要求

本中心新冠肺炎科研成果

中心从事科研的同事与临床专家一道，历时9天快速制定了《新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的肺炎诊疗快速建议指南》，并以中文完整版、标准版、英文标准版3种版本发表。据不完全统计，中文标准版于