牙周炎与妊娠期糖尿病关系的研究进展

2022牙周炎与妊娠期糖尿病关系的研究进展（全文）摘要牙周炎是成人失牙的首要原因，严重影响腔健康，是多种全身系统性疾病的高危因素。妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM）是孕妇妊娠期首次发现或发生的血糖代谢异常，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，不仅损害围产期母婴健康，其远期危害也不容忽视。现有研究已经证实牙周炎和糖尿病之间存在双向作用关系，但不同研究对牙周炎和GDM之间的关联结论不一。本文对两种疾病的临床相互作用进行综述，探讨了牙周炎与GDM相互影响的可能作用机制，并总结了妊娠期牙周治疗对控制GDM的积极作用，以期为疾病的预防诊治以及促进母婴健康提供理论依据。牙周炎是发生在牙周支持组织的慢性感染性疾病，若缺乏有效治疗，将引起患者牙周附着丧失和不可逆的牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动乃至脱落［1］。基于2018年牙周炎分类新标准，欧洲一项大样本人群研究发现牙周炎患病率高达72.5%，其中III~IV期牙周炎患病率为17.6%［2］，孕妇牙周炎的患病率远高于此［3］。牙周炎已成为公共卫生领域备受关注的重要疾病。牙周炎是包括糖尿病在内的多种全身系统性疾病的高危因素［4］。已有研究证实，2型糖尿病能增加机体发生牙周炎的风险，未经控制的重度牙周炎也会影响糖尿病患者的血糖水平［5］。妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM)是指在孕妇妊娠期首次发现或发生的血糖代谢异常［6］。与2型糖尿病类似，GDM也是以胰岛素抵抗为主要病理特征的疾病，在过去20年间其发病率在全球范围内呈上升趋势，最高可达35%［7］。GDM可对围产期母婴健康造成巨大影响，GDM孕妇更易出现先兆子痫等妊娠期并发症，新生儿低血糖和心功能不全等疾病的发病率也将显著上升［8］。不仅如此，GDM的远期影响也被多项研究证实，约50%的GDM患者在产后10~30年内会发生肥胖、心、血管疾病和2型糖尿病［9］，其后代在青少年和成年早期更易罹患代谢性疾病［9］。现有研究对牙周炎和2型糖尿病间的作用关系持肯定态度，但不同学者对牙周炎与GDM的关联结论尚不统一。由于牙周炎和2型糖尿病在人群中均高发且对社会经济和人群健康有重要影响，本文拟对两种疾病的相互作用关系进行综述，以期为疾病的预防诊治和促进母婴健康提供理论依据。一、牙周炎与GDM相互作用关系的临床研究牙周炎影响GDM的临床研究：一项病例对照研究提示，牙周炎对GDM发病的影响和牙周局部炎症的严重程度呈正相关［10］。在不同文献报道中，牙周炎影响GDM发病的比值比(oddsratioOR)在2.20~9.11间不等［11,12］。有研究者对相关观察性研究进行荟萃分析，发现校正后的OR值依然高达2［13］，表明牙周炎是影响GDM发生的重要危险因素。Chaparro等［14］开展的前瞻性研究也得出相似结论，孕早期牙周相关指标，包括探诊出血(bleedonprobing，BOP)、探诊深度(probingdepth,PD)和临床附着丧失(clinicahttachmentloss,CAL)，牙周指标较差的孕妇更易罹患GDM。另一项前瞻性研究同样发现约19.6%患牙周疾病的孕妇可在孕后期罹患GDM，危险比(hazardratio,HR)为4.12［15］。Liu等［16］开展的前瞻性研究纳入妊娠1~4周患牙周炎的孕妇，发现未经治疗的牙周炎影响GDM发病的校正OR值为2.543。虽然危险程度在不同研究中存在差异，但上述前瞻性研究均进一步印证了横断面研究和病例对照研究的结论，指出妊娠早期的牙周炎可导致妊娠中晚期GDM的发病率上调。但是，也有研究性论著和荟萃分析认为牙周疾病与GDM间并不存在伴随关系［17,18］。GDM影响牙周炎的临床研究：与健康孕妇相比，GDM患者的牙周状况通常更差［13,14，19,20］。zaka等［21］的横断面研究结果提示，GDM患者的牙龈指数和BOP显著差于健康孕妇，菌斑指数和PD也显著升高［22,23］。一项病例对照研究发现，GDM患者的牙周炎患病率为44.8%，GDM影响牙周炎发病的校正OR值高达2.［24LChokwiriyachit等［11］的研究也发现GDM影响牙周炎发病的校正OR值高达7.92。虽然研究人群和研究方法的差异使得最终结果存在差异，但上述研究均表明，GDM可能造成牙周炎高发。在GDM影响牙周炎的临床研究中，同样有学者提出不同意见。Monteiro等［25］比较了GDM患者和对照组孕妇的牙周状况，发现无论是内存留牙数，还是牙周临床指标，两组间差异均无统计学意义。EstevesLima等［10］和Chaparro等［17］的病例对照研究也得出相似结论。另一项在巴西开展的横断面研究发现，虽然gdm患者的牙周临床指标差于健康孕妇，其牙周炎发病率与对照相比差异并无统计学意义［26］。文献荟萃分析也认为，现有证据并不足以支持GDM对牙周炎的发生存在影响这一结论［18］。对现有临床研究的分析：上述相关临床研究结果各异，可能的原因如下。①横断面和病例对照研究较多，前瞻性研究较少，在一定程度上降低了结果的说服力；②多数文献样本量偏小，缺乏对所需样本量的科学评估［19，25,27］;③现有研究缺乏在基线水平对高龄妊娠、低社会经济阶层、高体质量指数和肥胖等可能影响两种疾病发生的混杂因素进行控制［19,21，27,28］，在后期数据分析时未对其加以校正，因此在很大程度上降低了研究结果的说服力；④不同研究对两种疾病的定义存在较大差异，文献荟萃分析也较难得到信度较高的结论。GDM的诊断通常基于服葡萄糖耐量检测(oralglucosetolerancetestOGTT)。大部分研究认为》2个指标异常方可诊断为GDM［11，29］。但也有部分研究采用葡萄糖激发试验代替OGTT，甚至有研究基于患者提供的信息作为诊断GDM的依据［30］。为提高孕妇妊娠期控制血糖的意识，目前美国糖尿病协会的最新标准认为只要出现一项OGTT指标异常即可诊断为GDM［31］。牙周炎的定义在不同研究中则更为多样。多数研究采用的牙周炎诊断标准为＞4颗牙齿存在＞1个PD＞4mm且CAL＞3mm同时伴随BOP的位点［14,15,25］，其余研究在受累位点数上标准不一［11，30，32］。2018年，美国和欧洲牙周病学会提出牙周病诊断和分类新共识［33］，首次明确牙周病的诊断标准为：＞2颗非相邻牙齿出现邻间CAL;或＞2颗牙齿的颊(舌)面出现CAL>3mm且PD>3mm。上述诊断共识的提出为后续相关研究的一致性提供了理论依据。二、牙周炎与GDM相互影响的可能作用机制1.牙周炎影响GDM的可能作用机制：牙周炎性微环境来源的细菌、炎症因子和胞外囊泡携带的信息传递物质通过循环系统分布于全身，这些物质在胰岛素靶器官肝脏、脂肪和肌肉细胞内通过磷酸化胰岛素受体底物造成胰岛素抵抗，还可直接作用于胰岛。细胞，造成胰岛素分泌不足。(1)细菌学说：由于结合上皮破坏使组织通透性升高，牙周炎患者在咀嚼、腔治疗甚至刷牙过程中均可出现一过性菌血症［34］。牙周致病菌直接入血经血液传播至靶器官，影响包括GDM在内的多种妊娠并发症的发生［35］。已有研究证实，妊娠期妇女腔内牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)的检出率显著增加［36］。远隔传播的微量Pg可通过多种途径影响靶器官的共生微生物菌群，从而对血糖代谢发挥直接调节作用［37］。在高危孕妇的绒毛膜组织和羊水中可检测到PgDNA的表达［38］，提示Pg可能在胎盘组织中广泛定植，从而造成局部或系统炎性反应，影响GDM发生［36］。除Pg外，中间普氏菌和齿垢密螺旋体也被认为在牙周炎影响孕妇血糖代谢中发挥重要作用［36，39］。上述龈下菌斑来源的细菌除具有破坏胰岛0细胞和直接抑制胰岛素功能的作用外［40］，还可定植于肝脏，通过抑制胰岛素相关信号通路减少肝糖原合成，从而导致GDM发生［41］。(2)炎症因子学说：牙周炎症可影响全身炎症因子的表达分布，通过调节局部炎症和免疫反应引发系统性疾病［42］。GDM的发病机制和炎性微环境密切相关。与健康孕妇相比，GDM患者血清炎症因子肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)白细胞介素-6(interleukin-6IL-6)和C反应蛋白(CreactiveproteinCRP)的表达水平显著上调［43］。既往研究认为这些炎症因子来源于胎盘和脂肪，近年越来越多的学者认为其很可能来源于炎性牙周组织［36］。牙周治疗可显著下调妊娠期妇女龈沟液和血浆中CRP和IL-6的表达［44］。引发机体胰岛素抵抗的炎症因子可能作用于磷酸化胰岛素受体底物-1,间接下调胰岛素活性［45］。同时，TNF-a和IL-6还可以竞争性结合胰岛素受体。此外，牙周来源的TNF-a、IL-1PIL-6、IL-8和CRP在进入循环系统后可直接破坏胰岛0细胞的功能，造成胰岛素分泌不足从而引发GDM［46］。胰岛0细胞的破坏还可进一步引起机体炎症因子IL-10和TNF-a表达失衡［47］，形成正反馈加重糖代谢异常。但也有研究发现与对照组相比，GDM患者血清中的TNF-a表达并无异常［48］，甚至低于未患病的孕妇［21］。因此，牙周来源的炎症因子在GDM患者中的表达水平和作用机制尚需进一步研究。(3)胞外囊泡学说：胞外囊泡是细胞释放的纳米级双层脂质结构颗粒［49］，可被靶细胞捕获进行细胞间的信息传递。胞外囊泡在调节机体血糖稳态中发挥重要作用［50］，约40%的GDM患者循环系统中胞外囊泡发生改变［51］。在炎性牙周组织和胰岛素靶器官之间，胞外囊泡同样发挥了中介作用［52］。患牙周炎的孕妇龈沟液中胞外囊泡的浓度显著上升［53］，且其与BOP、PD和CAL等牙周临床指标呈显著正相关。患牙周炎的孕早期孕妇龈沟液中胞外囊泡浓度与GDM的发生同样具有显著相关性［25］。因此，牙周炎引发GDM的可能机制之一是牙周炎性微环境来源的胞外囊泡系统通过促炎反应介导GDM发生。外周循环中TNF-a的表达水平与孕妇是否发生胰岛素抵抗密切相关，胞外囊泡不仅可以促进内皮细胞释放TNF-a,还可以远隔转运牙周局部浓度升高的TNF-a［54］。除转运促炎因子外，胞外囊泡特殊的结构还能保护其内部的微RNAs不被外源性RNA酶降解从而实现远程转运［52］。炎性牙周组织来源的特异性微RNAs被胞外囊泡转运至胰岛素靶器官后可与编码葡萄糖转运因子的信使RNA33UTR区结合，从而影响其稳定性和后续蛋白翻译［53］。(4)其他生物因子：基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)与牙周感染的活跃程度密切相关［55］。Chaparro等［17］研究发现，妊娠11~14周孕妇龈沟液中MMP-8/9的浓度与牙周炎症相关，与健康孕妇相比，其在GDM患者中上升更为显著。龈沟液中MMP-8表达上调与GDM发生有显著相关性(RR=1.19，P=0.045)。另有学者对妊娠24~28周的孕妇开展类似研究，得到相同的结论［56］。相关机制研究表明，牙周炎性微环境中的MMP-8可经血行传播至胰岛素靶器官，发挥蛋白水解作用，通过直接破坏胰岛素受体造成机体胰岛素抵抗，而MMP-8抑制剂可拮抗MMP-8的水解作用［57］。胎盘生长因子(placental-likegrowthfactorPlGF)是引发机体胰岛素抵抗的危险因素［58］。对过表达PlGF的转基因小鼠注射胰岛素可显著减缓其血糖降低［59LP1GF能调节缺氧环境中的血管生成从而促进机体适应性改变，并已被证实其与牙周炎症的组织受损程度密切相关，妊娠中期被诊断为GDM的孕妇在孕早期龈沟液中P1GF表达显著升高［14］。牙周P1GF能提示后期罹患GDM的危险度，感受性曲线分析提示这一指标具有78.6%的敏感性和75%的特异性［14］。2.GDM影响牙周炎的可能作用机制：GDM对牙周炎的影响主要包括两方面：妊娠状态下表达上调的性激素和高血糖状态。两者作用于牙周组织使牙周致病菌检出率升高、中性粒细胞功能受损，导致局部微环境中炎症因子上调。同时，牙周微血管功能出现改建，使组织对炎症因子的作用更易感，最终致牙周炎发生。孕妇体内雌激素和孕激素的变化可使牙周组织发生改建［60］。两种性激素可增加血管通透性并促进毛细血管增生，炎性细胞或免疫细胞分泌的IL-6在局部沉积［61］，可使牙周组织对炎症更易感［62］。高浓度性激素还可促进中间普氏菌和普雷沃菌的生长［63］。加之妊娠期间生活习惯的改变，孕妇往往忽视腔卫生，造成腔菌群失调［64］。牙周炎是糖尿病的第六大并发症［5］，妊娠可进一步扩大高糖对牙周炎症的影响。一方面，高糖能为牙周厌氧致病菌提供更多养分［65］；另一方面，GDM患者牙龈中的小血管基底膜增厚减少了局部血流，进一步促进厌氧菌生长［36］。Gogeneni等［36］研究表明，GDM患者唾液中Pg和齿垢密螺旋体的DNA检出率显著升高，炎症状态还可进一步提高龈沟产线菌的DNA检出率。此外，在高浓度性激素参与下，高糖可经由核因子kB级联通路激活牙周组织Toll样受体2、4和9［66］。被激活的Toll样受体可进一步识别牙周细菌及其DNA，加重促炎因子的破坏作用。高糖状态还可损害牙周中性粒细胞功能，使巨噬细胞和单核细胞更活跃，上调促炎因子的表达水平［67］。GDM患者体内的糖基化终末产物可通过引发宿主局部免疫反应、增加内皮细胞通透性和促进炎症因子在局部积聚加重牙周炎症［68］。GDM对微血管结构和功能的损伤也是牙周病重要的致病机制之一。血糖代谢不良可能导致腔黏膜微循环损伤，表现为毛细血管密度增加，使局部组织对炎症更易感［69］。Yilmaz和Altas［27］在一项横断面研究中也证实，GDM患者的腔毛细血管密度较对照组显著增加，但迂曲度评分更低。这一发现间接被Dong［70］的研究结果支持，该研究观察到GDM患者唾液和循环系统中的血管内皮生长因子表达上调，这一因子已被证实与高糖状态血管生成及牙周组织损伤密切相关。在探讨GDM对牙周炎的影响时，研究者需意识到妊娠和高糖只是已经存在的牙周炎症的调节因素［71］。妊娠虽可诱发牙龈炎，但即使合并血糖升高，妊娠周期也不足以使牙龈炎发展为牙周炎造成牙周组织破坏［71］。由于不存在附着丧失，妊娠后牙龈炎症所致的假性牙周袋加深等临床症状可逐渐缓解［71］。因此，GDM对牙周炎影响的更大意义可能在于加重已经存在的牙周炎症，其是否可诱发牙周炎尚需更多研究验证。三、妊娠期牙周治疗对控制GDM的临床意义对孕妇而言，最常规和重要的牙周治疗是腔卫生宣教以防止菌斑和结石沉积［72］。针对妊娠期患者的非手术牙周治疗是通过手动或超声器械去除菌斑和结石［73］。通常不对孕妇开展牙周手术治疗。对合并妊娠的重度或进展期牙周炎患者可考虑局部或全身应用抗生素，尤其是针对非手术治疗后腔卫生维护良好但症状持续存在的患者。考虑到妊娠因素，应选择对胎儿危害最小的药物。临床通常应用内酰胺类药物及硝基咪唑类药物，其中硝基咪唑类药物在厌氧菌感染时药物作用明显［74］。除这两类药物在妊娠期间可慎重使用外，喹诺酮类药物和四环素类药物由于存在致畸作用，孕期通常禁止使用［74］。此外，针对GDM患者，有些药物在降血糖的同时还能降低局部炎性反应，如人胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽［75］。利拉鲁肽可促进胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、抑制食欲；同时在抑制炎症反应的基础上提高脂多糖增殖、迁移和成骨分化后的人牙周膜细胞生成［75］。大量临床研究证实，牙周治疗对控制妊娠并发症具有积极的临床意义。对合并牙周炎的GDM患者，若缺乏有效的牙周治疗，血糖控制疗效也会受到影响［13］。牙周治疗已被证实能降低GDM患者血液中CRP、IL-6和TNF-a的表达［76］，通过控制局部牙周感染可改善机体微环境，从而调控GDM患者的血糖代谢。一篇包含9项观察性研究和3项干预性研究的系统综述也认为，牙周治疗可显著降低包括GDM在内的妊娠并发症的发生率［77］。虽然有荟萃分析并未得到类似结论，但该论文作者指出，不能因纳入文献方法学上的巨大差异可能导致的阴性结果，就否认妊娠期牙周治疗的积极意义［78］。在开展孕期牙周治疗时，局部麻醉药、抗生素和止痛药可能影响胎儿健康。同时，治疗操作引起的菌血症也可能导致宫内感染［79］。因此，大多数学者建议妊娠期腔治疗应尽可能避开胎儿器官形成的妊娠早期和较易出现早产的妊娠晚期。但一些产科学者认为上述建议过于谨慎［80］。中华腔医学会牙周病学专业委员会201