2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展

2024儿童KMT2A重排急性淋巴细胞白血病研究进展赖氨酸甲基转移酶2A(KMT2A)基因重排(KMT2A-r)是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的一种高危基因亚型，复发率高，预后不良，使用传统化疗的疗效欠佳，改善儿童KMT2A-rALL的治疗和的问题。近年来,随着人们对KMT2A-r机制的深入了解将KMT2A-rALL现就儿童KMT2A-rALL的遗传和生物学特征、风险分层、治疗策略及预急性淋巴细胞白血病；KMT2A基因重排；儿童；研究进展receptorT-cell,CAR-T)疗法等靶向治疗的应用及异基因造血干细胞移ALL)的预后得到明显改善，总生存(overallsurvival,OS)率已经超过90%[1-2]。St.Jude儿童研究医院对比2000年至2007年(498例)和2007年至2017年(598例)两个阶段儿童ALL的OS率分别为93.5%和94.3%,提示传统化疗已无法进一步提高儿童ALL远期疗效[1]。赖氨酸甲基转移酶2A(lysinemethyltransferase2A,KMT2A)基因重排(KMT2A-r)仍是提示儿童ALL预后不良的因素之一[3-6]。善儿童KMT2A-rALL的治疗和预后仍是亟待攻克的难关。现就儿童基因是位于人11号染色体(11q23.3)的一种蛋白质编码基因由90343个碱基和37个属于赖氨酸甲基转移酶家族的外显子组成，编码一种在多种人体组织中普遍表达的相对分子质量约为431000的蛋白质。KMT2A蛋白由3969个氨基酸组成，是一种转录共激活因子，在造血和调节早期发育阶段的基因表达等方面起关键作用，能够调节特定基因的转录[7]。复、内部缺失和扩增，其中染色体易位最常见。断点簇区域主要位于KMT2A外显子9~11,保留了KMT2A的非特异性DNA和蛋白结合能力，第4位赖氨酸甲基转移酶活性缺失，导致表观遗传调控异常[8]。2、KMT2A-rALL的临床特征及预后KMT2A基因可与80多个不同的伙伴基因发生重排，4个最常见的比90%以上其中AFF1占KMT2A-rALL病例的60%[8]。KMT2A-rALL约占儿童ALL的5%和婴儿ALL的75%[1]。KMT2A-rALL的特点是高KMT2A-r是儿童ALL的一种高危基因亚型[1]。Dana-Farber癌应不良定义为极高危特征之一[13]。中国儿童白血病协作组(Chinese归入高危组[10],而中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会(ChineseChildren'sCancerGroup,CCCG)-ALL-2015方案将年龄小于6个月且4、KMT2A-rALL的治疗泼尼松、地塞米松)和L-门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶联合或不联合蒽环类药物(如柔红霉素、多柔比星)的三药或四药联合方案[15]。巩固治疗固治疗方案的药物组合和治疗持续时间在不同研究和患者群体之间差异较大，大多数方案将大剂量甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)、阿糖胞苷 (Cytosine,Ara-C)6-巯基嘌呤、环磷酰胺、硫鸟嘌呤疗可能包括4~6个治疗周期，持续时间可达8个月[13]。大多数维持方案基于每日应用6-巯基嘌呤和每周应用MTX(通常定期加用长春新碱和皮质类固醇)2~3年[13]。Interfant-06研究显示婴儿ALL在早期强化诱导治疗后应用髓系方案对比淋系方案的结局并未得到改善[5]。4.2allo-HSCT大部分KMT2A-rALL患儿可以达到首次完全缓解，但然而，目前有关allo-HSCT治疗儿童KMT2A-rALL的研究较少，大多数研究针对婴儿KMT2A-rALL这一群体，且疗效存在争议。近年来国内外有关造血干细胞移植治疗KMT2A-rALL婴儿或儿童的临床研究见表3。既往对于allo-HSCT存在争议的主要原因为治疗效果无明确优势及严重移植相关并发症导致死亡率增加，但近年来随着移植水平的不断提高，allo-HSCT尤其是单倍体移植在可行性、供体植入、减少移植物抗宿主病单倍体移植在儿童受者中导致GVHD的发生率与全相合移植相当[16]。因此，allo-HSCT是否可以改善儿童KMT2A-rALL的预后有待进一步明4.3靶向治疗鉴于传统化疗引起短期和长期器官功能障碍的风险,针对儿童KMT2A-rALL进一步强化传统细胞4.3.1类端粒沉默干扰体1(disruptoroftelomericsilencing1-like,殖活性[9]。然而，有研究表明对DOT1L的全部抑制可能导致非白血病细胞的脱靶毒性从而降低DOT1L抑制剂的治疗反应而靶向介导DOT1L募集到KMT2A靶基因的特异性蛋白相互作用可能成为一种有前景的治疗的小分子抑制已被证明是治疗KMT2A-r急性白血病的潜在治疗策略。Krivtsov等[18开发了新的Menin-KMT2A相互作用抑制剂VTP50469,具有更强的效果和改良的药物特性，在KMT2A-r急性白血病的体内模型强化疗诱导的细胞毒性；儿童肿瘤学组(Children'sOncologyGroup,COG)AALL0631纳入146例KMT2A-rALL婴儿，测试了在诱导化疗结果显示接受化疗加来他替尼与仅接受化疗的患儿的3年EFS率差异无统计学意义(3年EFS率：36%比39%,P=0.67)。尽管添加来他替尼并未果与EFS率显著相关，血浆药效学试验提示实现有效白血病细胞对离体FLT3抑制敏感的患者观察到更好的EFS率，17例患者同时为血浆药效学试验提示有效FLT3抑制和离体FLT3抑制敏感，3年EFS率为88%[6]。因此，FLT3抑制剂在基于血浆药效学和离体敏感性的指期临床研究纳入首次复发的ALL患儿135例，应用长春新碱+泼尼松+L-VPLD)联合硼替佐米治疗后完全缓解(completeresponse,CR)率达68%,总体耐受性良好[19]。然而，最近的一项研究显示选择性蛋白酶他滨和5-阿扎胞苷多用于治疗儿童急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)。既往研究已经证实地西他滨可在体外有效根除研究.病作用，帕比司他单药治疗也在KMT2A-rALL小鼠模型中显示出强大的抗白血病作用[9]。最新研究表明帕比司他与新型抗癌药物Curaxin (CBLO137)的药物组合在KMT2A-rALL模型中发挥了强大的抗白血病显示出对KMT2A-rALL的强大效应，但仍未有临床试验证实其有效性及安全性，这种药物组合有望成为一种新型靶向治疗方法，以改善儿童统恶性肿瘤的共同特征，KMT2A-rALL的特征为抗凋亡蛋白BCL-2高表达，这可能是由于KMT2A融合蛋白直接与BCL-2基因结合，研究表明通过维奈克拉介导的BCL-2抑制可有效去除KMT2A-rALL细胞[24]。此外，阿扎胞苷联合维奈克拉在KMT2A-rALL动物模型中显示出显著的生存优势[25]。另有研究报道在体外和体内模型中，硫氧还蛋白还原酶抑制剂金诺芬使KMT2A-rALL对维奈克拉敏感[26],这提供了一种有效4.3.8RAS通路抑制剂KMT2A-r白血病中RAS突变的频率为22%~45%,且RAS突变是KMT2A-rALL不良预后的预测因子[9]。有研究表明，在RAS突变型KMT2A-rALL中单药靶向RAS通路的下游位4.3.9BET抑制剂研究报道BET抑制剂I-BET151通过BRD4、HOXA7/HOXA9和RUNX1基因网络的失调影响KMT2A-rALL的转录谱，有效[28]。BET抑制剂的临床前疗效为儿童KMT2A-r实了CD22-CAR-T应用于pre-B-ALL的临床可行性[29]。博纳吐单抗证实然而,有研究报道在应用博纳吐单抗治疗KMT2A-rALL后转为AML,系转换[30-31]。这种在选择性压力下的免疫逃逸是靶向免疫疗法的新障碍，可能由于多种机制造成，如新发突变、可变剪5、